导言

内分泌系统是一个相互依存的腺体网络,在一个地区功能失调往往在整个体内产生连锁效应。 甲状腺素T4和T3分泌过多,导致甲状腺激素过密,造成一种超甲基多肽状态,几乎每个器官系统都受到压力。 当这种状态与糖尿病细胞并存时,临床情况就变得明显复杂。 糖尿病本身就通过持续的高血糖症导致小血管逐渐受损,但过量甲状腺激素的添加通过血动力学、代谢、氧化和炎性途径加速了这种损伤。

对于管理糖尿病患者的临床医生来说,认识到高甲状腺素对微血管健康的影响并不是可选的 — — 这是至关重要的。 三种典型的微血管并发症 — — 肾上腺病、肾上腺素和神经病 — — 是糖尿病人群发病、残疾和生活质量下降的主要驱动因素。 当高甲状腺素进入等式时,这些并发症往往会更早出现,进展更快,对标准干预的反应也不太可靠。 本条全面审视了高甲状腺素对每一个这些微血管并发症的影响、潜在的生物机制以及同时解决这两种情况的实际管理策略。

糖尿病中微血管并发症的范围

微血管并发症产生于慢性高血糖对小血管内皮的累积损害,多年来控制不良的血糖,一系列相互关联的病理过程得以维持:高血糖末端产物(AGE)累积和交叉连通蛋白质,多醇途径将过量的葡萄糖转化为轨道醇,蛋白质克尼酶(PKC)异构物发生过度活性,氧化应激物升级到超出内生抗氧化系统的能力,这些变化形成了结构损害的特征模式——下膜增厚,皮质丧失,内生细胞功能障碍和最终的毛细闭塞.

糖尿病复发性病

肾上腺炎开始于非扩散性疾病,包括微神经瘤、多发出血和硬出血。 随着损伤的累积,毛细闭塞和视网膜异血症引发血管内皮生长因子(VEGF)的释放,导致脆弱的新血管的形成。 这一扩散阶段通过巨性出血和牵引性视网膜分裂,具有最大的视力损失风险。 在全球范围内,糖尿病性肾上腺炎仍然是导致工作年龄成年人失明的主要原因,而糖尿病的发病率随着全球范围的上升而增加。

糖尿病肾上腺炎

肾上腺素的分泌过程是可预见的:最初的光泽超滤和肾脏大小增加,随后出现微血球素,逐渐形成为宏观性肾上腺素,最终出现肾上腺素分泌率下降。 结构特征包括:光泽下膜增厚、中位扩张和鼻光光球素分泌(Kimmelstiel-Wilson ) 。 大约20-40%的糖尿病患者患上肾上腺素分泌,成为许多发达国家中末期肾上腺素分泌疾病最常见的单一原因。

糖尿病神经病

神经病是微血管并发症中最多样化的。 神经病是多神经病症 — — 最常见的形式 — — 呈现出长期依赖性感官损失、截肢和神经病痛。 自动神经病影响心血管、胃肠和泌尿系统,产生静脉性贫血、胃病、勃起功能障碍和心率可变性。 感官病症和自体功能障碍的结合为脚溃疡和低极限截肢创造了高风险环境。

出现这种并发症的临床和经济负担是巨大的,患有一种微血管并发症的病人在发展其他疾病方面面临更大的风险,这反映了微血管疾病的系统性质,查明和控制可改变的风险因素,包括甲状腺功能失调,是预防和早期干预的关键机会。

甲状腺-糖尿病界面:流行病学和重叠

甲状腺功能障碍和糖尿病的并存并不罕见. 流行病学数据表明,甲状腺功能障碍,特别是自体免疫甲状腺疾病,在1型糖尿病患者中比一般人群的发病率高; 对于2型糖尿病,高甲状腺病的流行与一般人群的流行相仿,但临床后果似乎被糖尿病的内在代谢干扰所放大.

一些基于人口的研究表明,即使是由正常自由T4和T3水平被抑制的甲状腺刺激激素(TSH)定义的亚临床多甲状腺素病,也与糖尿病患者心血管和微血管风险增加有关,这种效应似乎依赖剂量,随着甲状腺激素水平高于正常范围,风险逐渐增加,这种关系突出了糖尿病人群常规甲状腺筛查的重要性,特别是在甘油控制出现出乎意料地恶化或微血管并发症加速的情况下,尽管有适当的葡萄糖管理。

将超甲状腺素与加速微血管损伤联系起来的机制

超甲状腺素病加剧糖尿病微血管病的路径是多因素和协同的。 每一种机制都放大了由高血糖引起的基础损伤,形成了一种恶性循环,使组织伤害在多血管病床之间加速。

血液动力学对微循环的影响

甲状腺激素对心肌产生直接的阳性非热带和克热效应,在公开的多甲状腺作用下,心律输出会增加50-100%。 这种多能循环会提高静脉血压,扩大脉冲压力,并增加小血管内皮的外皮压力。在视网膜中,毛细血管压力升高会预发微神经外科形成并会促进血肾上腺障碍分解。 在肾脏中,肾脏血液流动增加并被光压驱动过量过滤,这是肾上腺病发展的一个既定风险因素。

超甲状腺素也激活了肾上腺素-腺素-阿多斯特罗酮系统(RAAS),进一步提升了血压并提倡钠留血。 心律输出和RAAS活化的综合效应产生了一种血动力环境,给已经脆弱的微体活塞带来特殊的压力。 对于长期高血糖性病导致自律能力受损的糖尿病患者来说,这种额外的出血力负担可以加速结构损害。

元化扰动和Glycemic 恶化

超量甲状腺激素会使玄武质代谢率上升30-60%,通过葡萄糖生成和甘油分泌,肝糖素生成率也随之增加。 肠道葡萄糖吸收增强,胰岛素的外周敏感度也因胰岛素信号的受体后缺陷而降低。 这些影响经常导致甘油控制恶化,这体现在HbA1c水平的升高和胰岛素要求的提高。 由此产生的高糖暴露直接会促进微血管损伤的路径 — — AGE形成、多醇途径通量和氧化应激。

利皮代谢也受到了深刻的影响. 超甲状腺素通常会降低总和LDL胆固醇,同时会增加自由脂肪酸和三甘油酸. 胆固醇的减少可能看起来是有益的,但自由脂肪酸的增加会促进内皮细胞的脂毒性和脂过氧化,导致血管损伤. 治疗和恢复安眠药后,胆固醇水平会上升,需要认真重新评估心血管风险.

氧化性应激和超负荷

超甲状腺素和糖尿病都独立地增加了氧化应激,它们的结合产生一种添加剂甚至协同负担. 甲状腺激素刺激了线粒体呼吸和氧化磷化,产生过多的反应性氧(ROS)作为副产品. 在糖尿病中,由超高血糖驱动的线粒体超氧化物生产激活了包括AGE形成,PKC活化,六氯胺通量等所有高血糖损害的主要途径.

混合氧化负载会压倒内生抗氧化剂的防御,包括超氧化物分解酶、催化酶和过氧化物。 由此产生的线粒体DNA、蛋白质和脂质损伤会加重细胞损伤。 内生细胞因其高线粒体含量和依赖一氧化氮进行活化,尤其容易发生。 氧化性应激通过直接去除和去邻生氮氧化物合成,减少一氧化氮的生物利用率,从而损害流道分解并助长活体收缩、血栓和炎症。

活化活化

超甲状腺素与肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、间列克因-6(IL-6)和C反应蛋白(CRP)的高发性细胞素水平有关,这些调节器扩大了慢性低级炎症,而糖尿病就是其特征。 在视网膜微血压中,TNF-α通过对内皮细胞上ICAM-1等粘合分子进行调节,促进白血球菌和毛细血管分泌。在肾脏中,IL-6和TGF-β驱动中细胞增生和细胞外基质沉积,加速了光聚性硬化。 在外神经中,炎性细胞素导致施万细胞受伤、去美化和轴脱落。

超甲状腺素引起的炎症环境也促进了VEGF的表达,进一步推动了视网膜的病变性新血管化。 这为原已存在的糖尿病性复发性患者创造了特别危险的环境,因为VEGF驱动的血管发作会产生易出血的脆弱而有漏出性血管.

临床对特定微血管并发症的影响

复数:加速进步和新血管化

视网膜微循环似乎特别容易受到高血糖和过量甲状腺激素的综合影响。 临床研究表明,与安眠药控制相比,多发性复健性糖尿病患者的发病率更高,其概率比率从1.5到2.5不等,这取决于所研究的人口。 机制已经确立:心律增高导致视网膜增高,视网膜增生造成氧化损伤,以及由高血糖和甲状腺激素调节引起的增生调节。

管理这些病人的一个特别具有挑战性的方面是,在超甲状腺病治疗期间,肾上腺病恶化的风险。 甲状腺功能的迅速正常化可产生出血动力突变——心律输出和血压的突然下降——这可能会进一步引起视网膜损伤。 这种现象有时被称为“治疗引起的肾上腺病发展 ” , 需要在最初治疗期间进行认真的眼科监测。甲状腺激素水平的逐渐正常化比快速矫正要好。

肾上腺炎:超过滤和加速下降

超甲状腺素对肾功能产生直接影响,使糖尿病肾上腺肾上腺素含量增加,增加了肾脏血液流动和GFR,产生了一种可加速肾功能下降的光膜高滤出状态。RAAS的活化进一步增加了蛋白质内压,促进了蛋白质硬化和光膜硬化。在 发表的一份预期组群研究发现,超甲状腺素和糖尿病患者患上微血球菌的风险比糖尿病患者高2.3倍,从微血球菌到宏观血球菌的增生速度也加快了。

超甲状腺素的出现还会导致管状功能障碍,特别是损害肾的集中能力。 这可能表现为多尿和鼻窦,症状与糖尿病并发症相重叠,并可能延迟识别。 包括低血压和高血压在内的电解干扰可能发生,并使得管理复杂化。 在治疗和恢复自闭性后,GFR可能会随着甲状腺激素的血动力作用降低,而甲状腺激素的溶解可以掩盖被高滤膜所掩盖的肾脏疾病。

外部参考:KDIGO慢性肾病糖尿病管理临床实践指南

神经病:早前的Onset和更严重

近缘神经既易受到代谢和血管侮辱,又多途径导致多发性甲状腺素脱氧反应。 肌髓壳损伤、轴承迁移受损、以及微血管疾病造成的异血症都起到作用。 甲状腺激素也会影响神经生长因子(NGF)的表达,并可能直接改变神经传导速度。 一些超甲状腺素患者甚至在没有糖尿病的情况下也会形成可逆的外缘神经病,这表明甲状腺激素过剩具有独立的神经病理学效应。

对糖尿病患者来说,这种结合导致感觉症状更早发作和更加严重。 疼痛、烧伤性麻痹和在丝袜-花纹分布中的麻木现象出现得更早,进展更快。 影响心率变化、胃肠运动和肌动功能的自体神经病也更明显。 这导致诸如静心性心肌缺血、胃病相关甘油性能变等并发症的风险更高,以及综合感官丧失和自体功能障碍导致的脚部溃疡。

双重诊断临床管理战略

管理同时存在高甲状腺病和糖尿病的患者需要协调、多学科的方法,同时解决这两种情况。 首要目标是实现和维持安非他明,同时优化甘油控制,并积极管理心血管风险因素。

恢复原体状态

治疗高血球症应当由内分泌学家指导,并适合患者个人。 抗甲状腺素药物(Methimazole作为一线药物,popylthiouracil作为二线药物)对于逐步实现安眠症是有效的。 剂量乳化应该缓慢以避免甲状腺激素水平的迅速变化,正如讨论的那样,这可能会使复发性病恶化。 放射性碘酸化是合适的候选人的替代品,但必须让患者了解预期的需终生去甲状腺素替代的后期低血球素。 甲状腺素切除术是针对大出血管、疑似恶性或医疗治疗不容忍等具体症状而保留的。

在治疗期间,甲状腺功能应每4-6周监测一次,直至稳定,再每3-6个月监测一次。 如果甲状腺功能低落,在放射性碘或外科手术后发展,应先用低剂量(每天25-50毫克克)启动利硫代尔诺素,并逐步进行乳化,以避免过度射入高甲状腺功能高出,目标是在大多数患者正常参考范围下半部进行TSH.

外部参考:美国甲状腺素协会诊断和管理超甲状腺素准则

优化Glycemic控制

超甲状腺素通过增产葡萄糖来破坏对甘油的控制,降低胰岛素的敏感性并改变药物代谢。 在高甲状腺素阶段,患者通常需要更高的胰岛素或口服剂。一旦恢复安眠,胰岛素的敏感性会提高,剂量必须降低以防止下垂。 对于胰岛素患者来说,在过渡期间可能需要20-40%的剂量调整。 在治疗期间频繁地进行血糖监测(每天4-6次)对于安全至关重要。

HbA1c解释需要在超甲状腺素作用时谨慎. 由超甲状腺素状态所引发的加速红血球周转可错误地降低HbA1c值,导致对平均葡萄糖水平的低估. 持续的葡萄糖监测或葡萄糖胺水平可能在此期间提供更准确的评估. 乙状腺素作用一旦被确定,HbA1c恢复到通常的可靠性.

心血管风险因素的改变

糖尿病和高甲状腺素的结合创造了一种高风险心血管病的特征。 血压目标应该具有积极性,对大多数病人来说目标低于130/80mmHg。RAAS阻塞剂-ACE抑制剂或血管受体阻塞剂由于在降低血压之外产生再保护作用而更受一线药的青睐。β阻塞剂在等待最终治疗生效的同时,对控制心率和高甲状腺素症状很有帮助,它们也提供了心血管保护。

利皮管理需要动态方法. 超甲状腺素的瞬间降低LDL胆固醇,因此在超甲状腺素状态下得到的脂质面板可能低估了基线风险. 治疗后胆固醇水平经常升高,需要重新评估. 斯塔丁疗法应该根据心血管风险评估,使用糖尿病患者的指南,一旦实现稳定的安非他明,就需要进行剂量调整.

微血管并发症筛查协议

糖尿病和高甲状腺病患者需要加强对微血管并发症的监测。

  • 肾上腺素: 在诊断时及其后每年进行分泌的基金检查. 已知肾上腺素患者在超甲状腺素治疗期间,应每3-6个月检查一次. 光学一致性分泌(OCT)可以在临床上发现早期的乳腺水肿.
  • 肾上腺素:[ 尿素相相册素-克累提宁比(UACR)和估计的GFR至少每年一次,如果检测出相册素活性或GFR下降,则更经常地进行监测. 考虑在微碱活性初发地启动RAAS封锁.
  • 神经病: 使用128-Hz调制叉进行10克单丝测试和振动感知的年度筛查。 筛查自体症状——包括骨质下垂、胃病和勃起功能障碍——应该成为常规历史的一部分。

如果发现任何并发症的加速发展,则立即将病理专家(眼科医生、肾科医生或神经科医生)转诊,及早干预是保持功能和防止不可逆转损害的最佳机会。

研究和临床护理的未来方向

尽管超甲状腺素和糖尿病微血管并发症之间有着公认的联系,但知识差距仍然很大。 需要开展大规模的预期组群研究,以确定甲状腺激素水平与并发症风险之间的剂量反应关系,特别是对于风险可能得不到充分认识的亚临床超甲状腺素患者。 新的生物标志 — — 包括内皮腺素成分、微RNA的流通和煽动性调解者 — — 的作用值得调查。

新出现的治疗方法可能为干预提供新的机会。 正在对甲状腺激素受体β-选择性激动剂(如resmetirom)进行非酒精类静脉管肝炎治疗调查,但这种疗法对糖尿病微血管结果的潜在影响尚不明了。 针对常见途径的药物,如AGE抑制剂、PKC抑制剂和抗氧化剂,可能对内分泌功能有双重障碍的病人特别有用。 此外,高血压和糖尿病患者的克氨酸钠-糖共感抑制剂(SGLT2i)和克氨酸-类似丙胺-1受体激动剂(GLP-1 Ras)的作用值得专门研究,因为这些药物已经证明微血管效益,并可能与甲状腺激素代谢发生相互作用。

将常规甲状腺功能检测纳入糖尿病护理算法可以改善风险分层,目前,许多临床指南建议在糖尿病诊断时进行甲状腺筛查,但没有具体说明重复检测的频率,对于1型糖尿病患者和在甘油控制或微血管并发症加速发展方面出现不明原因的患者,更频繁地进行甲状腺评估是适当的。

外部参考:糖尿病患者甲状腺功能综合检讨-PMC].

结论

超甲状腺素对糖尿病微血管并发症的发展和进展具有重大和多方面的影响。 通过血液动力学、代谢、氧化和炎症机制,过量的甲状腺激素会扩大由高血糖引起的血管损伤,导致早发、更快的发育,以及更严重的复发性、肾上腺病和神经病。 护理糖尿病患者的临床医生必须保持警惕,以发现甲状腺功能障碍的迹象 — — 包括淋血控制出现不明原因的恶化、加速并发症的升级、超甲状腺素症的典型症状,如体重下降、心肌炎和热不耐症。

一项以患者为中心的全面管理计划,实现并维持了安眠,优化了甘油控制,大力地改变心血管风险因素,并实施了定期的并发症筛查,为保持视力、肾功能和神经完整性提供了最佳机会。 内分泌学家、初级保健医生、眼科医生、肾科医生和神经学家之间的协作护理对于减轻这些疾病的累积负担和改善这一复杂病人群体的长期结果至关重要。 通过适当的警惕和协调管理,可以大幅降低多发性安眠症带来的过度风险,使糖尿病患者能够长期保持更好的健康和生活质量。

外部参考: 美国糖尿病协会护理标准:微血管并发症和足部护理