甲状腺-利皮德连接:机制和途径

甲状腺激素对脂质代谢的每个方面都产生了强大的影响,从合成到清除。 在高甲状腺病中,三碘多硫酮(T3)和三氮素(T4)的过量生产会加快全身的代谢过程,对肝脏和脂肪组织的影响尤其明显。 这些变化导致循环性脂质的动态转变,这与低甲状腺素的规律明显不同。 对于糖尿病患者来说,这种转变变得不可预测,而且往往更加危险,因为潜在的胰岛素抗药和慢性高血症改变了细胞对甲状腺信号的反应方式。

肝脂合成和胆固醇清除

肝是甲状腺激素调节脂质代谢的主要场所. T3与肝细胞核甲状腺激素受体(TRα和TRβ)结合,直接使低密度脂蛋白(LDL)受体基因的表达得到调节. 这会增加细胞表面的LDL受体数量,增强LDL胆固醇从血液中去除,在无糖尿病的超甲状腺素患者中,这通常会导致总和LDL胆固醇水平降低20%-30%. 同时,T3刺激胆固醇7α-羟基素(CYP7A1)活性,胆固醇转化为bile酸的酶率限制,进一步促进胆固醇分泌出.

然而,T3也增加了HMG-CoA还原酶的表达,这种还原酶是抑制肝脏中胆固醇合成速度的克氨酸药物的目标,这造成了一种矛盾的情况:胆固醇的生成增加,清空度增加。在健康的安非他明个体中,这些对立的力是平衡的。在超甲状腺素中,清空一般比合成速度快,导致LDL水平降低。但糖尿病干扰了这种平衡。慢性高血糖分泌和高级甘油末产物的累积会损害肝细胞膜上LDL受体功能,使清空反应减弱。一些研究表明,与非糖尿病对等者相比,多血糖性增生的多血糖性病人在LDLC胆固醇中下降。在2型糖尿病中,如果VLDL转化为L,则肝脏LDL过度生产,这种结合甚至会导致LD水平升高。

对利卵蛋白分叉和颗粒尺寸的影响

标准脂质板测量胆固醇、LDL、HDL和三聚糖,但它们不捕捉对心血管风险有重大影响的脂质蛋白亚分裂的变化。超甲状腺素将LDL颗粒的分布转移到更大的、更浮起的物种,一般认为这些物种的无心性较低。然而,在糖尿病中,相对的脂质蛋白酚类占了优势:密度小而密集的LDL颗粒更容易被氧化和被甘化。 当超甲状腺素发生叠加时,对LDL颗粒的纯效应取决于对甘化控制的程度。 控制良好的糖尿病患者可能会看到LDL酚类的改善,而控制不良的患者可能会因为谷状素B(apoB)的加成而出现持久性甚至恶化。

同样地,高甲状腺素往往通过增强逆向胆固醇的迁移来提高HDL胆固醇,但在糖尿病中,HDL粒子变得功能失调——它们在促进从宏观phages中取出胆固醇的efflux方面效果较差,更容易被取出肾上腺清空,这种结合往往导致脂质面板上正常甚至高HDL值,掩盖了基本的功能障碍,因此,测量ApoB或非HDL胆固醇可以对这些复杂情况下的致原性粒子负担提供更准确的评估.

三聚氰化物:一种精细平衡

甲状腺素激素对脂肪组织具有直接的脂质作用,可以增加自由脂肪酸释放到环流中。 肝脏再取出这些脂肪酸并重新酯入三聚氰化物,将其包装入VLDL颗粒出口。 这一过程往往会提高禁食和后三聚氰化物。 同时,T3对脂质蛋白脂酶(LPL)进行调节,这种酶从VLDL和chylomicron中清除出三聚氰酸酯。 对血清三聚氰化物的净作用取决于VLDL生产和清除之间的平衡,而这在很大程度上受患者糖尿病状况和胰岛素抗药度的影响。

在2型糖尿病中,胰岛素抗药性驱动肝素VLDL过量生产,而高甲状腺素通过从脂肪组织中提供更强的底物(无脂肪酸)来放大这一过程,结果常常是三甘油类药物的升高,可以达到非常高的水平。在1型糖尿病中,由于严重的胰岛素缺乏症,情况变得复杂了。如果没有足够的胰岛素,LPL活性下降,进一步损害三甘油类药物的清除。在此情况下,超甲状腺素会引发极端高血糖性症甚至发作胰腺炎。在临床内分泌学杂志中发表的一项研究;Metabolism发现,高甲状腺素病的糖尿病患者的三甘油类药物水平比抗体外消毒控制高近50%,独立于高血糖类药物控制。

糖尿病患者面临的特殊挑战

糖尿病会传播其自身的通缩性硬化症——常被称作糖尿病通缩性通缩性通缩性通缩性通缩性通缩性通缩性通缩性通缩性通缩性通缩性通缩性通缩性通缩性通缩性通缩性通缩性通缩性通缩性通缩性通缩性通缩性通缩性通缩性通缩入分解性通缩出分解性通缩入分解性通缩入分解性通缩入分解性通缩入分解性通缩出分解性通缩出分解性通缩入分解性通缩出分解性通缩出分解性通缩出分解性通缩出分解性通缩出分解性通缩出分通性通缩出分解性通缩出分解性通缩出分解性通缩出分解性通缩出分解性通缩出分解性通性通缩出分解性通通通缩出分解性通缩出分解性通缩出分解性通化通缩出解性通通缩出分解

胰岛素抗药性与葡萄糖-脂相间游戏

超甲状腺素会增加肝糖原和甘油分泌,提高血糖分泌水平,要求更多的胰岛素分泌。 在已经耐胰岛素的2型糖尿病患者中,这进一步会加重β细胞的压力,并会加速胰岛素分泌能力的丧失。肝脏通过增加新脂分泌来应对由此产生的高血糖分泌(早期),导致高血糖分泌。 随着胰岛素抗性恶化,脂肪组织脂分解变得不那么能抑制,使肝脏部被自由脂肪酸淹没。 这种低血糖分泌不仅驱动活性抗体的活性增生,而且会损害肌肉和肝部胰岛素分泌信号,从而形成一个正反馈循环,使高血糖分泌和血脂分泌血分泌更加恶化。

对于1型糖尿病患者来说,缺乏内生胰岛素意味着高甲状腺素引起的葡萄糖分泌增加无法被胰岛素分泌增加所满足,相反,外来胰岛素剂量必须谨慎地调整,如果甲状腺治疗恢复了自闭症,胰岛素需求往往会大幅下降,而无法预料会导致严重的下皮血症. 频繁的葡萄糖监测和胰岛素剂量调整在过渡期间是强制性的.

心血管风险加重

超甲状腺素和糖尿病都独立地增加了心血管病的风险。超甲状腺素导致心肌炎、心肌萎缩性增强、以及更高的致癌风险。糖尿病导致内皮功能障碍、动脉僵硬和前发性状态。综合起来,风险是多发性的。 2021年的一份研究在期刊上报道,未经治疗的多甲状腺素病糖尿病患者在心力衰竭和心律失常方面的风险比肾功能障碍糖尿病控制值高2.4倍。

重要的是,标准脂质板可能低估了这些患者的风险,因为它们无法捕捉出过量甲状腺激素的发炎和亲氧化效应。 高级脂蛋白测试 — — 包括阿波B、非HDL胆固醇和脂蛋白(a) — — 提供了更完整的图象。 一些专家建议,非HDL胆固醇是患有多甲状腺素的糖尿病患者的首要治疗目标,因为它能捕捉出所有致生颗粒,并且受超甲状腺素状态所见LDL和HDL可变变化的影响较小。

临床管理战略

糖尿病情况下的超甲状腺素病的治疗需要甲状腺素和葡萄糖控制之间的认真协调。 目标是尽可能安全迅速地恢复自闭症,同时管理过渡期间可能恶化的脂质异常。 采取逐步治疗、改变生活方式和多学科合作等方法至关重要。

初步评估和监测频率

任何糖尿病患者,如果出现无法解释的体重损失、减速、热不耐受、颤抖或日益恶化的甘油控制,都应该通过TSH测量来筛选超甲状腺素。 如果TSH被抑制,那么就应该获得自由T4和自由T3。 同时,应该绘制一个基线脂质面板,包括总胆固醇、LDL、HDL、三甘油酸盐、非HDL胆固醇和理想的ApoB。 由于超甲状腺素可以大幅地改变脂质水平,这些基线值可以作为日后比较的参考点。

在抗甲状腺素疗法(Methimazole或propylthiouracil)的头三个月,需要每隔4-6周监测甲状腺功能,以指导剂量调整。 利皮德水平应在实现稳定的安非他明状态后3-6个月重新评估,因为脂质特征会发生重大变化——通常是LDL胆固醇的反弹增加——因为肝脏LDL受体的表达正常化。 这种反弹可能相当大,有时会超过预处理水平,可能需要暂时强化减脂疗法。

甲状腺素类药物管理

非孕期患者的甲状腺素高血压一线治疗是甲状腺素,抑制甲状腺过氧化物并减少甲状腺激素合成. 丙基腺素专为无法忍受甲状腺素的患者保留,如过敏反应等;或因甲状腺素致畸性而在怀孕后头三个月内因妊娠期无法忍受甲状腺素高血压的患者保留. 放射性碘(RAI)是许多患者的方便而有效的选择,但大多数情况下会导致永久性的甲状腺素低血压. 接受RAI的糖尿病患者应被劝告他们需要终生地用叶黄素取代,一旦他们成为低血清素,他们的脂质特征会再次改变. 甲状腺素切除术被指指为大出腺素,疑似恶性,或当需要快速控制(如妊娠时有严重的高血清症).

重要的是,抗甲状腺素药物本身会影响脂质代谢。 一些研究表明,甲状腺素可能具有与甲状腺激素无关的轻度三聚-低通效,但这并不足以指导治疗。 首要任务仍然是使甲状腺功能正常化。

利皮-劳林疗法

静脉管素是糖尿病中脂质管理的基石,但是在超甲状腺素患者中使用静脉管素需要谨慎。超甲状腺素会提高HMG-CoA还原酶,有可能增加静脉管素抑制的底物。虽然这在理论上可以提高静脉管素的疗效,但也增加了静脉管素引发的心肌病的风险。 病例报告记录了静脉管上超甲状腺素患者的肌髓灰质解和血球解,可能与改变药物代谢和甲状腺激素过量导致肌肉增生有关。 因此,谨慎的做法是从中度统计(如:Atorvastatin 10-20 mg或rosuvastatin 5-10 mg)开始,并监测肌肉症状。 患者一旦是安非氏体,可以根据新的脂质特征调整剂量。

对尽管有静电疗法和良好的甘油控制但长期高血糖性贫血( ⁇ 500毫克/德氏升)的患者来说,可以考虑添加倍硫酸或二硫酸乙酯,Fenofibate对减少三甘油脂和增加高血糖脂特别有用,但肾损伤需要剂量调整,而且由于胆碱性病的风险增加(甲状腺激素促进胆固醇形成),应谨慎地用于高血糖性病人。 Icosapeteth是一种很好的选择,可以减少三甘油脂,并且在REDUCE-IT中显示,可以降低糖尿病和高三甘油脂患者的心血管病症,它与甲状腺疗法没有重大的药物相互作用。

饮食和生活方式干预

营养管理必须同时解决超甲状腺素和糖尿病的异构代谢需求。 在超甲状腺素状态下,身体处于细胞性病态,能量消耗增加、蛋白质分解和骨骼再吸收。 蛋白质摄入量增加(1.2-1.5克/千克/日)的卡路里充足饮食有助于保持精瘦肌肉质量。 关注精瘦肉、鱼、蛋和植物蛋白。 注重精瘦肉、鱼、蛋和植物蛋白质。 高血糖指数低的复合碳水合物 — — 如全粒、豆类和蔬菜 — — 应该得到强调,以将后期高血糖血症降到最低。 橄榄油、阿沃卡多斯、坚果和脂肪鱼等来源的脂肪可以帮助减少发炎和低三甘油酸。

避免高剂量碘补充剂(如海藻、海藻或含碘多维坦),因为它们会使高甲状腺素症恶化或延缓对抗甲状腺药物的反应。 巴西坚果等富含硒的食物(每天一到两枚)、金枪鱼和沙丁鱼支持对甲状腺激素代谢进行调节并减轻氧化应激的硒蛋白的合成。 在临床研究中,显示硒补充可以加快温和的Graves眼科病人的甲状腺功能正常化,尽管它在糖尿病高甲状腺素化中的作用不太明确。

运动是糖尿病管理的关键组成部分,但在超甲状腺病期间,必须谨慎对待体育活动。超甲状腺状态给心血管系统造成压力,运动会引发心律不全或过度疲劳。如果患者感觉良好并监测心率,轻而易举地进行体能活动(行走、循环、游泳),那么高强度间隔训练和重抗性训练应被推迟至甲状腺功能正常时进行。一旦实现体能失常,包括有氧和抗性训练在内的常规运动方案将有助于提高胰岛素敏感性并保持长期心血管健康。

预防战略和长期监测

治疗高甲状腺素后,糖尿病患者需要持续监控以防止不良结果。 过渡到甲状腺素状态是一个脆弱时期,葡萄糖和脂质水平都可能起伏不定。 胰岛素需求通常随着甲状腺激素水平的正常化而降低;为避免低血糖症,胰岛素剂量可能需要降低20-40%。 利皮德水平应在TSH正常化后3-6个月重新检查,并相应调整克他定疗法。 在RAI之后成为甲状腺素的患者中,LDL胆固醇可能会急剧上升,往往会超过治疗前的水平,可能需要启动或剂量升级克他定疗法。

患者应该了解甲状腺功能障碍复发的迹象(如果在医学上治疗)以及经过确定治疗后终身进行甲状腺监测的重要性。 对于发展出低甲状腺功能并需要利硫代 ⁇ 素的人来说,相对于胆酸固醇或钙补充剂,药物的仔细时间对避免不良吸收是必要的。 在《甲状腺研究杂志》上发表的随机试验证明,在RAI之后接受强化脂质监测的患者在一年里比接受常规治疗的患者要好得多。

结论

高甲状腺素和糖尿病之间的相互作用创造了一种复杂的代谢环境,深刻地影响了血液脂质管理。 高甲状腺素本身可以通过强化肝脏清扫降低总和LDL胆固醇,同时增加脂解和VLDL的产量往往会增加三甘油脂,并恶化糖尿病中心性肾上腺素的分泌。 错误地解释LDL的瞬间改善,作为心血管风险降低的迹象,会导致心血管风险降低,从而导致治疗不足和可预防的事件。 恢复安非他明是最有效的初始策略,但与此同时,必须认真监测甲状腺功能和脂质参数,精心调整克丁和其他脂低疗法,以及内分泌学家、初级保健医生和饮食学家之间的协调护理。 通过认识到这种双重诊断造成的独特的代谢挑战,并采取主动的个体化方法,临床医生可以大大减轻这些弱势人群所承受的心血管负担。

关于糖尿病患者超甲状腺素管理的进一步指导,美国甲状腺素协会提供了临床指导. 美国糖尿病协会护理标准 提供了基于证据的脂质管理建议,内分泌学会关于超甲状腺素的临床实践指导[详细介绍了治疗算法,关于甲状腺激素代谢和心血管风险的补充见解可参见2021号甲状腺素协会关于超甲状腺糖尿病患者心血管事件的研究。