胰岛素抵抗是什么,为什么它逐渐发展?

胰岛素抗性是一种渐进性代谢性神经失常,在这种神经中,整个体内的细胞,特别是肌肉、脂肪和肝脏组织,对激素胰岛素的反应力较低。胰岛素由胰腺β细胞产生,通常起到释放细胞的钥匙作用,使葡萄糖从血液中进入。 当细胞产生抗性时,胰岛素最初通过分泌更多的胰岛素来补偿,导致补偿性高血素贫血。 数月到数年,这种补偿可能失败,导致血糖水平上升,并最终导致前糖尿病或后糖尿病。

了解胰岛素抗药性发育的时间和机制对于教育者、保健专业人员和寻求把握代谢健康基础的学生至关重要。 本文探讨了细胞起源、诱因、临床阶段和胰岛素抗药性的长期后果,以及循证预防战略。

胰岛素抗药性的细胞和分子根

胰岛素信号途径

在分子层面上,胰岛素通过与细胞表面的胰岛素受体结合来施加效果,引发了由胰岛素受体分泌(IRS-1/2),PI3K,和Akt等组成的磷酸激素事件级联. 这种信号刺激了葡萄糖运输器4型(GLUT4)的活体转移到细胞膜上,使葡萄糖能进入细胞. 胰岛素抗性,这个级联中的一个或几个步骤会变得钝化.

唇形体积

胰岛素抗药性的一个关键驱动力是肌肉和肝细胞中脂质中间体(如二甲醇和丙氨酸)的积累。 当脂肪组织功能失调,无法再有效储存过量的三甲酸酯时,就会发生这种情况。 脂质通过激活蛋白质克氨酶C(PKC)异构物来干扰胰岛素信号,干扰IRS-1磷酸化。 随着时间的推移,这种脂质超载会损害GLUT4的分泌并减少葡萄糖的摄取。

慢性低级炎症

肥胖,特别是粘膜消化,会促进大叶草向脂肪组织中的渗透,导致肿瘤坏死因子-α(TNF-α),间列克金-6(IL-6)等亲发炎细胞基和抗生素释放出,这些细胞基通过增加IRS-1的分泌磷化能会直接损害胰岛素信号,因为它会阻碍其正常的特鲁松发光. 炎症还会导致肝脏的胰岛素抗性,促进葡萄球菌的生成并恶化高血糖症.

线性函数

一些证据表明,线粒体功能受损可能会通过降低脂质氧化而导致细胞内脂质的更大量积累来增强胰岛素抗药性. 虽然线粒体功能障碍的因果作用仍然存在争论,但线粒体密度和活性下降显然与肌肉组织胰岛素敏感性降低有关.

一段时间内胰岛素抗药性发育阶段

第一阶段:正常胰岛素敏化

在健康个体中,禁食胰岛素水平较低(通常低于10 μIU/mL),细胞对少量胰岛素做出高效反应。 后红葡萄糖水平适度上升并迅速回落到基线。 在最佳饮食、体育活动和身体组成的条件下,这一阶段可能持续了几十年。

第二阶段:早期降低胰岛素敏感性

随着微妙的代谢压力的积累 — — 通常是从体重增量、活性降低或饮食模式差等原因积累 — — 肌肉和脂肪细胞开始需要高浓度的胰岛素来实现同样的葡萄糖处理。 快速胰岛素水平可能会上升至10-20 μIU/mL,而禁食葡萄糖则保持正常。 这一阶段往往不对称,但可以通过HOMA-IR指数(对胰岛素抗药性进行Homestatic模型评估)等代孕措施来检测。

第三阶段:治疗高血压症

胰腺通过增加胰岛素分泌反应. β细胞高营养分泌和分泌胰岛素的脉搏较大. 快活胰岛素可能超过20μIU/mL,而后期胰岛素突起会变得夸大. 葡萄糖耐受性测试可能显示胰岛素反应过快,正常或仅轻微地损害葡萄糖水平. 这一阶段可以持续数年,除非具体测试,个人往往无法诊断出.

第4阶段:早分泌(易发性葡萄糖管制)

最终,β细胞开始丧失维持过量胰岛素出量的能力。快活葡萄糖可能会在100-125毫克/分升(禁用葡萄糖)之间,或者在春后2小时后攀升到140-199毫克/分升(禁用葡萄糖耐受性)。HbA1c通常会下降5.7%至6.4%。 此时,胰岛素耐受性和相对胰岛素缺乏症并存。 现阶段的生活方式干预非常有效,可以阻止或扭转增生。

第5阶段:2型糖尿病临床

当β细胞功能进一步恶化时,胰岛素分泌不足以克服抗药性。 快速葡萄糖超过126毫克/德克,HbA1c超过6.5%,糖尿病的典型症状 — — polyuria、多食性、体重下降 — — 可能出现。 没有干预,慢性高血糖会加速眼、肾、神经和血压的并发症。

加速胰岛素抗药性的主要因素

活性二聚体和功能性辅助组织

过量的腹脂肪是最能改变的风险因素。 粘膜库中的脂肪组织表现出更大的脂质活性,释放出自由脂肪酸进入门户循环,这促进了肝胰岛素的抗药性和脂质的积累。 扩大的二聚细胞还分泌了较少的二聚体克丁(一种胰岛素敏化激素)和更多的亲发炎细胞素。

身体不活动与静态行为

肌肉收缩刺激了GLUT4的转移,并急性地和慢性地提高了胰岛素的敏感性。 长时间的静坐时间会降低葡萄糖处理能力并促使肌肉中脂质积累。 即使是一周的休息时间,健康个体的胰岛素敏感性也会降低20%。 常规运动 — — 无论是有氧还是抗药性训练 — — 仍然是预防或逆转胰岛素抗药性的最有力的干预之一。

精炼碳水化合物和添加糖中的饮食模式高

富含高糖性-指数碳水化合物(如:糖性饮料、白面包、加工小吃)的饮食导致葡萄糖快速升起,需要大量胰岛素暴发;随着时间的推移,频繁的后期高血糖症会加剧受体受体的下垂调节和胰岛素抗药性;特别是,葡萄糖会绕过葡萄糖监管检查站,并促使肝脏重新出现脂质,导致肝脏的胰岛素抗药性和非酒精脂肪肝病(NAFLD)。

遗传可感性

基因组全结合研究已经发现许多地方,例如靠近TCF7L2[、PPARG[和IRS1]基因的地方,这些基因会调节胰岛素敏感度、β细胞功能或消化能力,但是,基因风险会因生活方式而强烈改变,甚至高风险个人可以通过体重管理和运动来大幅推迟或预防糖尿病。

激素和医疗条件

  • 聚氨酯综合征(PCOS): 患有PCOS的妇女有50%-70%有胰岛素抗药性,这是综合征病理学的核心,会助长高血糖和排卵.
  • 葡萄球体过量(Cushing's syndrome): Cortisol能促进葡萄球体发作并会损害肌肉和脂肪组织中胰岛素信号.
  • 睡眠Apnea和睡眠剥夺: 慢性睡眠扰动会增加同情心的神经系统活性,提升皮质醇,并降低胰岛素敏感.

与年龄有关的变化

胰岛素的敏感性会随着年龄而降低,即使在瘦身个体中也是如此. Sarcopenia(肌肉质量的减少)会减少主要的葡萄糖处置场地,而增加的去甲苯和线粒体功能障碍则会助长与年龄相关的胰岛素抗药性,然而,正常的体育活动可以在很大程度上抵消这些变化.

识别胰岛素抗药性:征兆、症状和生物标志

临床标志

胰岛素抗药性在早期往往沉默不语,但一些物理发现会引发怀疑:

  • 甲状腺素: 皮肤深色,花绒斑斑,通常在颈部,轴心或腹股沟上与高血糖症有很强的关联.
  • 皮肤标记(acrochordons): 常被发现于耐胰岛素的个人.
  • 中性肥胖: 男子的怀斯克环形体为 ⁇ 40英寸,女子(克族)为 ⁇ 35英寸,是一个实用的标志.
  • 外出血压和血脂性贫血(低HDL,高三聚氰化物)常与同分泌于代谢综合征中.

实验室指标

  • 脂胰岛素: 数值高于10–15μIU/mL的值暗示了高血素贫血(参考范围因实验室而异).
  • HOMA-IR:被计算为(mg/dL×快活葡萄糖在μIU/mL中快活地活活活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活地活
  • 食用葡萄糖耐受性测试(OGTT): 葡萄糖和胰岛素含量均以0,30,60,90分和120分的分量可以揭示出过量的胰岛素反应和受损害的葡萄糖处理.
  • Triglyceride---HDL比: 欧洲血统个人中一个>3.0的比例可以作为一个简单的代位标记.

未受治疗的胰岛素抗药性的长期健康后果

向2型糖尿病的进取

最直接的后果是2型糖尿病的发展。 一旦β细胞衰竭得到证实,甘油控制就会恶化,微血管并发症(肾上腺病、肾上腺病、神经病)的风险会急剧增加。 糖尿病是导致全世界失明、末期肾病和下肢截肢的主要原因。

心血管疾病

胰岛素抗药性及补性高血素贫血通过几种机制促进心肌硬化:肝脏活性非常低密度脂蛋白(VLDL)生产增加,高密度脂蛋白(HDL)减少,小密度LDL颗粒增加,内皮功能障碍,以及血管平滑肌肉扩散增强等。 即使在糖尿病发作之前,心肌梗塞和中风的风险也大幅上升。

非酒精性脂肪活体疾病(NAFLD)

肝胰岛素抗药性会导致无节制地发作和再生性脂质增加,导致肝细胞脂肪积累。 NAFLD影响全球25-30%的人口,并可以逐步形成肝炎、硬化和肝细胞癌。 胰岛素抗药性在NASH几乎是普遍的。

聚囊性口腔综合征(PCOS)

胰岛素抗药性会加剧卵巢和色素的生产并损害排卵,导致育龄妇女的不孕和代谢并发症.

其他相关条件

  • 认知衰减:[ 脑中胰岛素抗药性已经与阿尔茨海默氏病(有时被称作"3型糖尿病")和血管痴呆症相联.
  • 癌症风险:高血压可能通过胰岛素类生长因子-1(IGF-1)途径来推动细胞增生和生长,并会与结肠癌,胰腺癌,乳腺癌相接.
  • 阻滞睡眠的阿普尼娅:[ 胰岛素阻力和睡眠障碍呼吸之间存在双向关系.

以证据为基础的防止和扭转胰岛素抗药性的战略

中度重量损失

5-10%的体重下降 — — 即使没有达到理想的体重 — — 能够大大提高胰岛素的敏感性,特别是在患有内膜肥胖症的人身上。 糖尿病预防方案表明,7%的体重下降加上每周150分钟的体育活动,将2型糖尿病的发病率降低了58%。

结构化作业方案

与单模式相比,有氧运动和耐受训练相结合,为胰岛素敏感度提供了优异的好处。 运动会增加GLUT4的含量,增强线粒体生物起源,并减少炎症。 步行、骑自行车、游泳和体重训练都是有效的;一致性比长期坚持的强度更重要。

饮食干预

  • 以通为通,未加工之食品:[] 取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取取
  • 将糖和精细谷物添加到"糖":[ 限制糖甜饮料,白面包,糕点,和加工的小吃,是影响最大的变化之一.
  • 增加可溶性纤维: 食用大麦,豆类,和软糖籽慢碳水化合物吸收并改进甘油控制.
  • 健康脂肪:[ 从橄榄油,鳄鱼,脂肪鱼和坚果中分泌出多分饱和和和蛋白-3脂肪酸能减少炎症.
  • 时间限制吃: 有证据表明,将吃到8-10小时的窗口内,可以通过使喂食与环食节律相配合来提高胰岛素的敏感性并减少夜取胰岛素的暴露.

睡眠和压力管理

优先安排每晚7-9小时的优质睡眠,并通过注意、治疗或定期放松做法来管理心理压力,可以降低皮质溶解度并改进代谢健康。

药理学选择(当注明时)

对于有先糖尿病或早期糖尿病,仅靠生活方式无法实现甘油靶的个体,美素, ⁇ 基丁二酮等药物,类似克卢卡贡活体-1(GLP-1)受体激动剂,和钠-葡萄糖共聚物-2(SGLT-2)抑制剂等,可以提高胰岛素敏感度并延后进展.

结论

胰岛素抗药性不是一个静态条件,而是一个动态的渐进过程,它会持续多年。 它的发展涉及基因倾向、生活方式因素和细胞功能障碍的复杂相互作用,特别是胰岛素反应组织中的脂质过重和炎症。 通过了解正常敏感度降低到临床疾病的准确阶段,教育者和学生可以欣赏早期干预的机会。 预防仍然是最强大的工具:保持健康的体重、保持身体活性、吃营养强化饮食、管理睡眠和压力可以防止甚至扭转胰岛素抗药性。 随着肥胖和代谢综合征的全球流行,广泛传播这一知识对公共卫生至关重要。

欲进一步阅读,请参看NCBI关于胰岛素抗药性机制的回顾[和美国糖尿病协会的患者概况. CDC的"国家糖尿病预防方案"[提供了实用资源,分子一级深入地进行胰岛素抗药性[,可从Cell Metabolism获得.