导言:产后高血糖症的挑战

对于数百万糖尿病患者来说,一顿饭后的时间代表了当今最不稳定和最令人沮丧的时期之一。 血液糖在第一次被咬后30至60分钟内会急剧上升,在胰岛素出现前往往会比目标高得多,从而有机会赶上。 这些后期突起不仅仅是暂时的不便。 大型流行病学研究(如糖尿病控制与并发症试验(DCCT)和英国前期糖尿病研究(UKPDS)的累积证据已经将后期高血压与微血管和宏观血管并发症的发展紧密相联,包括复发性、肾上腺炎、神经病和心血管疾病。 即使在HbA1c看起来可以接受的病人中,广泛的后期外出脉通过氧化压力和炎可以引发长期损伤。

20多年来,标准快速作用胰岛素,如胰岛素(Humalog)、胰岛素分泌(Novolog)和胰岛素(Apidra)等胰岛素疗法一直是膳食时间胰岛素疗法的基石。 尽管这些胰岛素有效,但通过新颖添加剂在注射地点加速吸收,仍需要15至30分钟的准备时间才能使胰岛素最高活度与碳水化合物吸收相配合。在现实世界实践中,许多患者都坚持这个定时窗口,导致注射延迟、缺血和随后的后天花钉。 2020年,FDA批准的超速作用胰岛素制剂Lyumjev(insulin-lispro-aabc)被专门设计,以弥补这一差距。 通过新添加剂,Lyumjev提供了更紧密地模拟生理和胰岛分泌分泌的药动能特征。 本条提供了全面、循证的检查,研究如何减少妊娠后天意、如何将治疗性腺素的应用、支持现代治疗性治疗计划、实用性治疗。

Lyumjev是什么? 制定和行动机制

Lyumjev 并不是一种新的胰岛素分子。它的活性摩尔活性是胰岛素活性,与Humalog 使用的同一种快速活性类似物,它与人类胰岛素不同,其作用是将亲和赖氨酸在B28和B29位置上反转而形成。 这一结构变化降低了胰岛素分子自联到六甲胺的倾向,使得注射后与正常人胰岛素相比,可以更快地分解为单体。 然而,即使是胰岛素活性,在商业配方溶液中也存在六甲胺,在通过毛细内酯吸收之前,它也必须分解为单体和分解剂。 这一分解步骤引入了注射和峰值吸收之间的10至20分钟的延迟。

Lyumjev用两种关键的配方添加剂克服了这一限制:]treprostinil,一种合成亲环类同物,和硫酸 ⁇ []. Trepostinil在注射地点充当了局部活体分解器,通过放松小动脉和毛细管的平滑肌肉来增加血液流动,这种分解会增强胰岛素从间隙空间向外的同分解并进入血液中。与此同时,硫酸 ⁇ 作为pH缓冲器,可以将胰岛素分解为可吸收单体。通过将局部活体分解器降低到生理范围,在注射时立即促进快速分解。这两种剂的协同效应产生了一种可明显快于以往任何可注射胰岛素的药性动力学特征。

在检查关键的药效动力学参数时,这种制剂的临床意义变得很明显. Lyumjev 显示在下皮注射2至3分钟内开始有活性,其葡萄糖低效早在5至10分钟内就可测量. 峰胰岛素浓度在30至90分钟左右,密切跟踪典型混合用餐中葡萄糖的吸收情况. 活性持续时间约为4至6小时,与其他快速作用的胰岛素相比,但前置活性曲线更强. 这意味着胰岛素剂量的较大部分是在一餐后两小时,即最显著的一餐后的关键时间里分出.

临床证据:PRONTO审判方案

PRONTO-T1D: 1 型糖尿病结果

支持Lyumjev疗效的最有力证据来自PRONTO第三阶段临床开发计划,该计划包括三个关键试验:PRONTO-T1D、PRONTO-T2D和PRONTO-Pump。 在PRONTO-T1D研究中,使用连续次皮下胰岛素注射(CSII)或多日注射法使患有一型糖尿病的成年人入学,随机接受Lyumjev或胰岛百合,为期26周,在基线和研究结束时进行了标准化的膳食试验。结果表明,Lyumjev在1小时和2小时的标记下显著地降低了后葡萄糖含量,具体来说,1小时后葡萄糖的平均分量为-22毫克/德(plt;0.001),而两个小时的分量为-12毫克/德(plt;0.01),这些减少并未增加严重低血的风险,表明将高血量转化为更紧的克。

PRONTO-T2D: 第2型糖尿病结果

血浆糖原(PRONTO-T2D)试验调查了在BASAL-BOLUS胰岛素治疗系统中2型糖尿病成年人的Lyumjev,26周,使用Lyumjev的患者比使用胰岛素脂酸盐的患者的HbA1c的减少幅度更大,比使用胰岛素脂酸盐的患者减少0.8毫米醇/升;在血浆糖原后减少1小时的血糖原(18毫克/德升),与血浆原脂酸碱(1)的数据一致;值得注意的是,尽管这两种人群的血浆糖原(HbA1c)的基线值和类似的日全苏林剂量值都有所提高,但HbA1c的改善表明,这种好处是由食用时糖控制得到改善而不是由更积极的剂量推动的;PRONT-T2D的分组分析表明,在血浆后水平较高的患者中,HbA1c的最大好处是最高的,强化了在食用表面血浆前的个体的明显效果。

PRONTO- 泵: CSII 用户的数据

对于使用胰岛素泵的患者,PRONTO-Pump研究提供了保证,即Lyumjev在连续的皮下胰岛素输入中既安全又有效。 使用Lyumjev的参与者在泵中发现,在标准化餐后头两小时,曲线下葡萄糖面积相对减少13%。 重要的是,两组人之间的输入-套入、泵故障和解释性高血症的发生率相似,表明Lyumjev的配方不会增加导管阻塞或其他与泵相关的问题的风险。 这是一个关键的调查结果,因为一些临床医生最初表示担心,挥发剂成分可能会在长时间磨损后影响泵库的胰岛素稳定性。

现实世界证据和观察研究

除了随机试验的控制环境之外,现实世界的证据已经开始积累。 对美国大糖尿病中心电子健康记录的回溯分析发现,患者从胰岛素Lispro或部分转移到Lyumjev后,在头三个月内平均增加了1.4小时的日间时间,通过持续的葡萄糖监测来衡量。 美国糖尿病协会科学会议提出的另一项观测研究表明,在不顾标准快速作用胰岛素的最佳剂量而出现后期高血糖的患者中,67%在切入Lyumjev后达到了低于140毫克/升的孕后葡萄糖的目标,而前期胰岛素的摄入量仅为31%。 这些真实世界的数据表明,临床试验中观察到的好处有效地转化为常规临床实践。

葡萄糖后期控制的好处:数字之外

柳姆耶夫的主要临床优势在于其比之前的餐后胰岛素更能有效缓解后期葡萄糖突起. 对于在食后经历1小时或2小时读取量,尽管精确地计算出碳水化合物并进行适当的剂量,但通常超过180毫克/德克的患者来说,切换到柳姆耶夫可以产生有意义和持久的改善。 然而,其好处不仅限于简单的葡萄糖还原:

  • 改进了时间范围(TIR): 来自PRONTO试验的连续葡萄糖监测数据显示,与胰岛素脂质素使用者相比,Lyumjev使用者平均每天在70-180毫克/日升目标范围内额外花时1.2小时。 一周时间里,这相当于增加了8.5小时的葡萄糖血症,这是临床上有意义的改进,与微血管并发症和下垂性贫血的风险降低有关。
  • 糖分可变性降低:[ 柳姆捷夫的发作快而更显著的峰值有助于平整饭后糖分可变性。 糖分可变性通常以变系数(CV)或糖分读的标准偏差来衡量,它作为低糖分和并发症的独立预测器出现。 一些研究表明,柳姆捷夫的克能比标准脂重度降低约3–5 % , 代表了糖分稳定性的明显改善。
  • 更大的施用灵活性: 也许许多病人最实际的优势是能够在吃东西时而不是15到30分钟前注射Lyumjev。 这就不需要精确预测用餐时间,这对于时间不可预测的个人、儿童或那些在看到实际用餐量后更愿意施用剂量的人来说尤其有价值。 Lyumjev甚至可以在开饭后20分钟内施用,使其成为在时间上最允许用餐的胰岛素之一。

有效利用柳姆耶夫的实用战略

向Lyumjev过渡需要关注几个实际细节,以最大限度地实现利益并尽量减少风险。 以下战略基于临床试验规程、专家共识和现实世界的经验。

时间和剂量调整

食用时应先用一顿饭,或在开始用餐后20分钟内用一顿。对于以碳水化合物为主的多食用,如面食、大米或糖性甜点,在被咬前或被咬后注射的食用,最好能产生最佳效果。对于脂肪和蛋白质中高的膳食,这种膳食会推迟胃空出并造成后期葡萄糖峰值,应考虑分出剂量:在膳食开始时用一半,其余的45-60分钟后用半个剂量。 这种方法有时在使用泵时称为双波或延长波罗克,防止柳姆杰夫早期的发作,同时覆盖葡萄糖晚起。 使用多日用注射器的病人可以通过使用注射器来提取出两种分量,或者使用一个带半单位增量的笔来完成这一任务。

监测和谈判

因为柳木热夫的活性快于标准的快速活性胰岛素,所以一顿饭后葡萄糖的分泌可能更早,通常是注射后1.5至3小时。 患者在使用第一周的1小时和2小时标记时检查葡萄糖以了解其个人反应情况。 持续的葡萄糖监测器对于此目的来说是理想的,因为它能捕捉出后期曲线的全貌。 如果1小时葡萄糖低于100毫克/日克,或者如果在头两小时内出现低血糖症状,那么餐时胰岛素与碳水合物的比例可能需要降低10-20 % 。 相反,如果2小时葡萄糖保持在180毫克/日克以上,则可能需要增加或调整剂量。 建议与医疗提供者合作,系统地进行这些调整,而不是在没有指导的情况下尝试自我调整。

注射场景考虑

与所有胰岛素一样,Lyumjev的吸收方式也各不相同。 腹部提供最一致和快速的吸收,其次是手臂、大腿和臀部。 由于Lyumjev含有活体分泌物,不同地点之间的分泌可能不如标准胰岛素,但腹部仍然是餐后注射的首选地点。 建议在同一大区范围内旋转注射地,以防止脂质增生,从而会妨碍吸收,导致不可预测的葡萄糖控制。 患者应避免被注射到腹部反复使用的地区,因为皮肤可能会变厚或肿胀。

谁最有可能从Lyumjev受益?

任何需要胰岛素的患者都可以考虑Lyumjev,但某些人群可能会经历不成比例的改善:

  • 高后葡萄糖出行率的病人: 尽管使用了最佳剂量的标准快速活性胰岛素,但其1小时或2小时后葡萄糖读数始终超过180毫克/德克的人是主要候选者。 Lyumjev的更快动作直接解决了造成这些突起的时间错配问题。
  • 食用时间不可预测的个体: 轮班工人,频繁出行者,幼儿的父母,以及有工作要求的人,往往发现在吃东西前15-30分钟注射是困难的. 柳姆捷夫在吃东西时甚至吃到饭后都能够提供大量实际的解脱.
  • 1型糖尿病患者:[ 由于1型糖尿病患者没有内生胰岛素生产,他们完全依赖外生的血浆胰岛素来覆盖膳食. 注射胰岛素的药效动力学特征越接近于生理prandical反应,结果就越好. 1型患者倾向于表现出TIR的最大改进,在切入Lyumjev时,在后一小时内最大的葡萄糖减少.
  • 胰岛素泵用户:[ CSII上的患者可以利用Lyumjev的快速吸收剖面,实施更细微的波卢策略,包括平面波和双波波波等来覆盖混合用餐. 泵用户还可以欣赏预波卢斯所需的缩短时间,因为他们可以在餐前开始波卢斯而不是等待.

风险、副作用和安全因素

与胰岛素一样,柳姆耶夫最常见的不良影响是低血糖。 临床试验报告,柳姆耶夫和胰岛素脂血小类患者的急性低血糖症(被定义为需要他人帮助)每年大约0.5到0.7起,表明没有增加严重事件的风险。 然而,在有些研究中,在用餐后头两小时内,柳姆耶夫的低血糖发病率稍为高,特别是在初期的乳房期。 这与行动开始速度的快是相一致的:如果剂量过大,或者病人吃得比预期的少,那么快速的葡萄糖低效应会超过碳水合物吸收的速度,导致早期后期低血糖分泌。 患者应该建议,在对碳水合物摄入量不确定时,总是有快速作用的葡萄糖,并减少10—20 % 。

注射地点的反应与普通胰岛素反应相比,Lyumjev更常见,因为Trepostinil成分。 患者可能会在注射地点经历局部的温暖、红外、轻微的触觉或暂时的全觉。 这些效果通常在几分钟至一小时内就解决,并不被认为有害。然而,持续疼痛、肿胀或久效应该报告给医疗提供者,因为它可能表明正在形成唇膜增生或罕见的过敏反应。 在PRONTO试验中,注射地点不良事件发生在大约8%的Lyumjev使用者,而Lispro使用者的4%则大多是温和自给的。

成本和保险的覆盖面对于一些病人来说仍然是很大的障碍。 柳姆耶夫的价格通常高于普通胰岛素的百合或部分,许多保险计划将它放在更高的水平,导致更高的共同支付。 制造商为符合条件的病人提供储蓄卡和病人援助计划,这将降低商业投保人的自付费用,达到每月35美元。 病人在柳姆耶夫开始前应该检查他们的保险公式,并与他们的医疗团队讨论费用选择。

尚未对18岁以下的儿科病人、孕妇或哺乳期妇女进行Lyumjev的研究,其安全和效果尚未确定,除非专家确定潜在利益大于未知的风险,否则应使用替代胰岛素。

将柳姆耶夫与其他超强急性胰岛素进行比较

柳木耶夫并不是市场上唯一一种超快速活性胰岛素. 菲斯克(由硝基南化物配以胰岛素)于2017年被FDA批准,是这一类中的第一个入门者. 两种胰岛素都使用不同的药理策略来加速吸收. 柳木耶夫使用treprostinil并加柑橘酸,而菲斯克则使用硝基南化物(一种维生素B3)作为局部活体活体,并用氨基酸缓冲剂来稳定胰岛素分子. 两者的临床差异是微妙而值得注意的.

在头到头的药用动力学研究中,柳姆杰夫表现出了稍快的动作起效,与菲斯克的3-5分钟相比,2-3分钟的葡萄糖低效率是可测量的。 柳姆杰夫的胰岛素浓度也略高,这可能有助于它对一小时后血糖的更大影响。 然而,菲斯克在真实世界使用方面有着较长的记录,一些临床医生更喜欢注射地点敏感史的患者,因为硝基南化制剂往往导致局部反应较少。 胰岛素比其各自的标准配方都显示出胰岛素和HbA1c的改善,而且它们之间的选择往往会降为个人病人反应、保险和供方偏好。 如果另一种药不能产生预期结果,则尝试一种是合理的。

将Lyumjev纳入糖尿病综合管理计划

柳姆耶夫是一个强大的工具,但它不是一个独立的解决方案. 最佳的后期葡萄糖控制需要全方位的方法,包括仔细的玄武胰岛素管理,准确的碳水化合物计数,注意餐食成分,以及酌情使用技术.

最佳巴萨胰岛素

即使是最精确的时间和剂量的波卢胰岛素也无法弥补低或过量的玄武素剂量。 使用柳姆杰夫的患者应该有其玄武素胰岛素(无论是长效模拟还是泵出玄武素率)的乳腺来达到目标范围内的禁食水平,在大多数准则中,典型的是80-130毫克/德升。 如果玄武素剂量过低,患者在膳食之间会出现持续的高血糖症,而这种高血糖剂量无法完全解决。 相反,如果玄武素剂量过高,低血糖风险,特别是在夜间,将会增加。 启动柳姆杰夫时,对玄武素率或玄武素胰岛剂量的定期审查至关重要,因为更快的巨液作用可能会解开以前未识别的玄武素剂量问题。

碳水化合物计数和构成

准确估计碳水化合物摄入量仍然是用餐时间的基础。患者应该熟悉胰岛素与碳水化合物的比例,并使用一致的部分估计技术。对于脂肪、蛋白质或纤维含量高的膳食,糖反应可能会被推迟或延长,需要如前所述分出波卢斯策略。使用泵的患者可以编程双波波卢,立即提供一部分,其余部分在较长时间内提供。注射的患者可以通过两次单独注射来使用类似方法。此外,对于含高糖分泌指数的膳食,如糖分饮用、白面包或加工小吃,可能需要缩短食前波卢斯时间,以避免早期的低血症。

使用连续葡萄糖监测和自动胰岛素的提供

柳姆耶夫与所有主要连续葡萄糖监测系统相兼容,并具有混合闭锁-低脂胰岛素输送系统. 柳姆耶夫的动作快能通过缩短算法指令和实际葡萄糖低效之间的时间间隔来增强胰岛素自动输送系统的表现,一些系统,如Medtronic MiniMed 780G和Tandem Control-IQ,在临床试验中与柳姆耶夫一起被研究,并表现出与标准胰岛素利斯普罗相比,时间距离有所改善. 使用闭锁-低脂系统的人如果切换到柳姆耶夫,应该通知他们的糖尿病团队,因为算法参数可能需要调整来说明改变的药效动力学.

结论

柳姆耶夫在预防后高血糖症方面是一个有意义的、循证的进步。 通过使用三聚苯乙烯和柑橘酸钠来加速胰岛素脂质的吸收,该制剂实现了一种药效学特征,更准确地反映生理上对胰岛素的反应。 来自PRONTO方案的临床数据表明,柳姆耶夫在18-22毫克/德氏素与胰岛素脂质相比,在18-22毫克/德氏素前减少了一小时和2-小时后葡萄糖分泌,每天缩短了1小时以上的时间,并在HbA1c中取得了适度但显著的改善。 这些好处是在没有严重缺血风险出现实质性增加的情况下取得的,并且该制剂与胰岛素泵的兼容性已经在专门试验中得到证实。

对于尽管适当使用标准的快速作用胰岛素但仍与后糖糖激素抗争的患者,转而使用柳木热夫可是一种变革性干预。在餐后时间而不是15至30分钟前施药的灵活性也解决了最佳治疗的关键实际障碍。然而,成功使用需要仔细的剂量调整、密切监测和与更广泛的糖尿病管理战略相结合,其中包括巴萨胰岛素优化、碳水化合物计数和注意膳食成分。保健提供者应与每个患者讨论潜在的益处、风险和费用,以确定柳木热夫是否符合个人需要和情况。为了获得更多信息,鼓励读者查阅 FDA为柳木热夫规定的信息[ PRONTO-T1D研究[F:3],为原始试验数据审查持续的葡萄糖监测最佳做法[F:4]美国糖尿病协会,并获得 病人每日稳定治疗的治疗材料。