导言:怀孕与终身豁免之间的隐藏联系

孕期长达9个月,是人类发育最敏感的时期之一。 在此期间,胎儿建立器官系统,建立神经回路,并逐渐将免疫系统发展成能够区分自我和自我的复杂网络。然而,这种复杂的过程并没有从外界封闭。 越来越多的证据表明,母亲在孕期遇到的环境毒素可以持续到发育中的胎儿,并重新规划免疫发育。 免疫系统误入人体组织中的条件在工业化国家越来越普遍。 虽然遗传先发性诊断的作用,但自发性诊断的迅速上升却指出了环境触发因素。 了解产前接触常见毒素影响自主免疫性如何不仅对孕妇,而且对临床医生、研究人员和决策者来说都至关重要,目的是扭转这一令人不安的趋势。 问题的范围很广:自发性免疫疾病目前在美国属于65岁以下妇女死亡的前十大原因之一,其发病率一直在攀升,其诊断能力变化速度远快。

自动免疫疾病是什么,为什么它们正在上升?

免疫系统在每一次疾病中都对健康组织发动了攻击,其驱动力是自耐性不足。 这些疾病共同影响到全球人口的5-10%左右,其中女性受影响特别严重,近80%的自发性病人是女性。在过去几十年里,西方国家的自发性疾病发病率上升,这种模式不能仅由遗传变化来解释。 例如,移民研究表明,从低度地区到高度地区的人在一至两代人中都获得了较高的新环境风险。 这一观察强烈地暗示了环境接触,包括出生前发生的那些是自发性免疫疾病易发性的关键驱动因素。 经济负担令人吃惊:自发性疾病的直接保健费用在英国每年超过1 000亿美元,预测趋势表明除非解决了接触途径,否则将继续增长。

胎儿窗口:为什么早期发展事项豁免

胎儿免疫系统会经历一系列紧密的发育里程碑。 蛋黄囊和肝脏中的肝细胞会通过内生改变改变改变基因,改变DNA甲基化、骨髓和外生组织,从而改变基因表达。T细胞、B细胞和抗原细胞通过被称为中生分泌的循环和外生容忍过程,学习如何区分好友和好友。在这个编程窗口中,干扰可产生永久的后果。与成人免疫细胞不同,胎儿细胞具有高度的可塑性,对微观环境提示敏感。跨越胎盘的毒素可以通过内生改变基因表达方式改变基因表达方式,改变DNA甲基化、骨髓化和非编码RNA活动,而不会改变DNA序列本身。这些外生分泌分泌分泌细胞可以通过细胞分泌,有效地将发育中的免疫系统印入长期处于童年和成年期的高度或调节性反应偏好。“健康和疾病发育起源”的概念(DOHAD)为理解如何微妙的产前影响、长期疾病风险,包括自发性、细胞分泌作用和无序作用的表征性作用提供了框架。

环境毒素如何渗透到胎盘障碍中

胎盘长期以来一直被认为是保护胎儿免受有害物质伤害的不可穿透的屏障。过去20年的研究打破了这种误解。胎盘是一种促进营养和气体交流的代谢活性器官,但也允许转移许多小分子环境污染物。这些毒素在胎盘膜中容易扩散,如持久性有机污染物等可容易地扩散的利波菲利化合物,铅和汞等重金属可粘合于蛋白质并被活性地输送到胎儿循环中。内分泌干扰化学物质,包括双酚A(BPA)和邻苯基,通过传播和迁移媒介的吸收,绕过胎盘屏障。一旦在胎盘中,这些毒素会积聚入组织,并会干扰免疫细胞的发育、细胞结信号和自耐性。当免疫系统处于最脆弱时,第一和第二季酯尤其具有关键的接触窗口。最近的研究强调,这些物质本身可能会被毒素所破坏,从而导致进一步感染。

重金属:铅和汞

铅是一种神经毒素,对免疫系统也具有深远影响。 产前铅接触与免疫球蛋白水平的改变、T细胞数的减少以及肿瘤坏死因子-α等亲炎细胞基的增产有关。美国医学会期刊上的一项里程碑式研究发现,血液铅水平较高的儿童在童年时期会明显增加患自体免疫甲状腺炎的风险。水银,特别是受污染海鲜的甲基汞,可与蛋白质中的细胞残基相接并诱发氧化性压力。在动物模型中,产前汞接触会干扰胸腺发育并促成Th2-多位免疫反应,与过敏和自体免疫条件相联;人类研究证实母汞水平与后代的自抗体升高有关联;机制包括直接毒性,发展出腺细胞并改变抗原的表达,从而降低耐受性。

农药和工业化学品

有机氯杀虫剂(如:滴滴涕、氯丹)和多氯联苯(PCB)在环境中持续存在并积累在人体脂肪组织中,这些化合物跨越胎盘,被检测到胎儿的血中,浓度往往超过母血;以色列糖尿病和自体免疫研究的流行病学研究表明,某些有机氯杀虫剂高血清水平的母亲所生的儿童在6岁之前患上1型糖尿病自体的风险超过两倍;在实验室中,常见除草剂甘油酸盐的接触已表明会损害T细胞的调节功能,这是保持免疫自耐的关键机制;Phethalate,在塑料、化妆品和香料中发现,干扰了控制免疫细胞分化的过氧化活性活性受体;2021年的预期组群研究将孕妇尿道水平联系起来,使童用固定的阴道病和幼体间异性关节炎的发病率增加;在全体用防水剂中发现,这些抗体外的抗体是“高活性抗体”的,这些抗体外用防水剂,包括防水剂和防体外的抗体外。

双酚A和BPA替代物

用于多碳酸酯塑料和环氧树脂的BPA是研究最多的EDC之一,它是一种弱雌激素,可以与免疫细胞上表达的雌激素受体结合。在实验动物体内的产前BPA接触会引起各种免疫改变,包括增强自体抗体的生产,活性B细胞的扩张,以及胸腺选择过程的中断。人类研究发现,母体尿分泌BPA水平与哮喘和过敏条件风险增加之间有联系,这些条件往往与自体免疫疾病相接。随着BPA的扩大,制造商转而采用替代物,如BPS和BPF。然而,初步证据表明这些替代品可能产生类似的免疫毒性效应,引起关于监管安全系数的疑问。加利福尼亚大学的一项2023年的研究发现,小鼠怀孕期间BPS接触比BPA更明显地导致自体生产,表明替代化学品可能并不更安全,这对目前的监管假设提出了挑战。

新兴污染物:空气污染和微塑料

除了遗留的化学物质外,新出现的证据表明空气中的微粒物质(PM2.5)和微塑料是发育中的免疫剂。交通和工业排放产生的细微微微粒物质可以穿过胎盘,并且与高血压IgE和Th2两极化有关。加拿大一大批出生群体发现,在第二个三个月期间,母亲接触PM2.5与儿童患自体免疫炎性肠道疾病的发病率上升了30%。在人体胎盘、胎儿组织和镇静液中发现了微塑料 — — 包装、纺织品和轮胎中产生的微塑料微粒碎片,这突出说明了更广泛的生物监测的必要性。

关键机制:基因重组和免疫系统调节

将产前毒素接触自免疫易感性联系起来的最有力证据来自大型的出生群和巢状病例控制研究。挪威母亲、父亲和儿童共生体研究(MoBA)包括10万多起怀孕,它报告,在婴儿出生后头三个月期间,母亲与某些杀虫剂接触以及后代发育15岁前患上异病性关节炎,这些证据都与母亲与后代有关。 以美国为基础的全国健康和营养调查(NHANES)数据表明,产前金属接触程度较高的儿童更有可能具有抗核抗体水平,是Lupus和其他自发性疾病的特征。除了流行病学外,还发现了毒素是如何劫持免疫细胞正常的外,例如,产前接触农药氯活体病原细胞[FLT:[F-X-X-F] 基因,这些抗体细胞的转录因子病原[F-X-F-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X-X

对公共卫生和政策的更广泛影响

如果产前毒素接触造成自体免疫疾病负担增加,那么,在怀孕期间的初级预防就成为公共卫生方面的紧急优先事项。许多所讨论的化学品——铅、乙酰丙胺、邻苯醚、某些杀虫剂——对现代生活来说不是必需的,但它们在日常消费品、食品包装和工业过程中是普遍存在的。许多国家的监管框架仍然依靠风险评估,考虑到单独接触单化学物质,忽略了在发展窗口中产生添加剂或协同效应的可能性。欧洲联盟已经采取步骤,通过REACH(化学品注册、评估、授权和限制)限制某些最危险的物质,《关于持久性有机污染物的斯德哥尔摩公约》禁止或逐步淘汰了许多有机氯;然而,新出现的替代品,往往是作为更安全的替代品,可能承担着自身的风险。加强市场前毒性测试,包括免疫端点,要求孕妇在市场后进行生物监测,将是一个重大进步。 国家环境卫生科学研究所继续资助对化学品发展免疫毒性的研究,但每年只需将数千个Enfe-e-e-e-e-e-eminum-e-e-e-e-e-e-elexxxxxxxxxxxxxxxx

为孕妇提供实用咨询

虽然政策变化需要时间,但个人可以采取步骤减少产前毒素的接触。富含有机水果和蔬菜的饮食可以减少杀虫剂摄入量;环境工作组的 " 清洁15 " 和 " 稀活十余 " 清单有助于优先购买;避免食用高汞鱼类,如鲨鱼、剑鱼和王竹鱼,尽管它们仍在食用沙门和沙丁鱼等低汞替代品来取食蛋白-3脂肪酸,但正如 U.S.食品和药品管理局[FDA]建议的那样,使用玻璃或不锈钢容器来取用塑料食品储存,可以减少BPA和邻苯酸盐;个人护理产品标有 " 无邻苯 " 和 " 准苯 " ;孕妇也应该了解职业接触 -- -- 保健、农业、制造业和清洁行业可能带来更大的风险 -- -- 并与雇主和保健服务提供者讨论工作场所的住宿问题;虽然家庭粉尘往往含有阻燃剂和农药;经常用HPA过滤器进行手洗和真空处理,通过减少其体接触[1. ,通过减少各种母体细胞的摄取水。

未来的研究方向

发育免疫毒性领域仍然初起,知识差距依然存在,大多数研究都集中在单一化学品上,而现实世界的接触涉及复杂的混合物。在暴露学——一生所有环境接触的综合测量——方面取得的进步是抓住这些相互作用。从出生到成年的婴儿的纵向研究需要反复测量免疫功能和自体抗体特征,以便确定因果关系。此外,母体微生物在改变毒性的生物利用率和代谢方面的作用是一个新出现的关注领域。动物研究表明,肠道细菌的饮食引起的变化可以改变BPA和邻苯醚的致毒动能,从而可能减少胎儿的接触。最后,性别差异是惊人的:女胎似乎更容易受某些毒素的免疫干扰影响,这可能有助于解释妇女中自体免疫疾病发病率的上升。理解基本机制——包括X-铬基因作用和激素影响——可导致下一个针对性别的预防战略。目前,单细胞微生物技术可以使研究人员能够对特定免疫线和免疫线进行积极分析。

结论

产前接触环境毒素可形成免疫自发性疾病易感性的证据令人信服并不断增长。从破坏胸腺教育的重金属到重新规划基因表达的塑料,发育中的胎儿非常容易受到现代环境中非常常见的污染物的影响。 应对这一挑战需要一种双重方法:赋予个人知识以减少其接触的机会并倡导系统监管改革,优先关注后代的安全。 世界卫生组织(卫生组织)承认化学品安全是公共卫生的基石,而日益增长的发育中免疫自发性研究使这一任务更加紧迫。对于孕妇、保健提供者和决策者来说,信息是明确的:保护产前免疫环境是减少自发性免疫疾病终身风险的最有力方法之一。怀孕之窗为初级预防提供了独特的机会,其中一是,如果被抓住,可以扭转后代自发性免疫发病率上升的曲线。随着科学理解的加深,早期预防疾病的机会开始改变我们在21世纪如何接近免疫自发性疾病预防。