糖尿病并不是单一疾病,而是以高血糖为特征的多种代谢障碍。 临床表现——多泌尿、多食、体重减少和疲劳的重叠症状——往往无法区分1型自体免疫性糖尿病、抗胰岛素2型糖尿病和其他非典型形式,如成人潜在的自体免疫性糖尿病(LADA)或单发性糖尿病。 当病原学在初步临床和实验室评估后仍不确定时,胰腺自体抗体的筛查就成为一种关键的诊断工具。 这些抗体是β细胞自体免疫性破坏的血清标志,能够澄清基本病理学,指导即时治疗决定,并为长期预测提供信息。

自动抗体筛选的重要性

诊断出新诊断的糖尿病病原体的自体抗体检测为自体免疫过程提供了客观证据。 这种区分不仅仅是学术性的,而且具有深刻的临床影响。 阳性自体抗体状态可以:

  • 确认自体免疫β-细胞破坏-区分1型糖尿病(T1D)与2型糖尿病(T2D),LADA与苯二氧基二甲酸二甲酸二酯.
  • 指导性的适当治疗策略 — — 自动免疫糖尿病患者通常需要早期胰岛素治疗,而那些患有T2D的患者最初可能要对口服药做出反应。 将LADA误分类为T2D会导致治疗延迟并加速丧失β-细胞功能。
  • 预想的疾病发展 — — 阳性抗体的数量和乳头与β-细胞衰减率相关。 高质或多质自体抗体表明胰岛素依赖性的进展更快。
  • ” 确定处于危险的家庭成员 – 具有T1D的个人的一等亲属的风险增加了15倍。 非对称亲属的自体阳性筛查可以触发临床前T1D的监控和预防试验的入场率。

除了这些直接好处外,准确的分类还避免了不必要的口腔低血糖试验,减少了糖尿病性克托酸化因胰岛素起动延迟而导致的风险,并降低了与重复出院相关的医疗费用.

要测试的自定义元件密钥

建议进行最可靠的分类。 五个经典自体结合测试, 在诊断时T1D的敏感度达到98%。 最临床相关者包括:

脱碳活性酶 自动抗体

发自自肺的自体抗体是成人自体免疫糖尿病中最常见的自体抗体。 它们瞄准65克D的谷氨酸去卡瓶酶,并且存在于70-80 % 新诊断出T1D的病人和60-90 % 的 旱地土地退化评估患者中。 发自体自体抗体抗体在诊断后缓慢下降,往往被检测多年,即使检测被推迟,也成为可靠的标记。

胰岛素自体

互联网络协会与内生胰岛素结合,在T1D诊断时,在幼儿中最为普遍。 90%的5岁以下儿童都存在,但只有30-40%的青少年和成年人存在。 重要的是,在外生胰岛素疗法开始后,互联网络协会变得不可靠,因为胰岛素治疗者经常会为注射激素而发展出抗体。 因此,互联网络协会的检测必须在开始胰岛素之前进行。

岛细胞自体

ICA通过人类胰腺部分的间接免疫荧光检测出,代表抗体复合体对抗多位异叶抗原,包括胰岛素,GAD,和IA-2. 虽然ICA对T1D有高度敏感性,但测定技术要求高,标准化程度低. 在现代实践中,ICA常被单个分子定义的测定所取代,但在无法进行多功能测试的受资源限制的环境下仍然有用.

胰岛素瘤-结合物-2 自动抗体(IA-2A)

以特鲁松磷酸酯为靶向的蛋白质IA-2(也叫ICA512),他们存在于50-70%的新型T1D患者中,更常见的是儿童。 他们的存在对自体免疫性糖尿病非常特殊,而乳腺在诊断后往往会迅速下降。 IA-2A的正性,特别是结合GADA,强烈预测胰岛素依赖性会迅速发展。

锌运输机8 自动抗体(ZnT8A)

ZnT8A是最近发现的主要自体抗体。它们的目标是纯用β细胞表达的锌运输器ZnT8。在诊断时,在60-80%的T1D患者中检测出ZnT8A,即使GADA和IA-2A为负数,也可以呈阳性,从而增加诊断量。现在建议对ZnT8A进行测试,作为标准自体免疫糖尿病面板的一部分。

筛选程序

筛选过程是直截了当的,但需要认真注意抽样处理和检验选择,以避免出现虚假结果。

血液收集和处理

血清分离管中收集出外出血液样本(5–10 mL),血清分离管中通过离心分离出血清,可被储存在2-8°C,可长达48小时;或被冻结在-20°C,可持续更长的时间。 反复的冷冻循环必须避免,因为它们可以降解抗体。

实验室方法

抗体通过经验证的免疫化验进行量化。

  • 无线电装订的化验(RBA): 历史金本位,使用被放射标记的抗原,具有高度敏感性和特异性,但涉及放射性物质,仅限于专门中心使用.
  • ELISA(酶-连通免疫活性诊断): GADA,IA-2A,和ZnT8A的商用可用包. ELISAs的性能更方便,更能被广泛取用,虽然它们对于低质抗体的敏感性可能略低.
  • 穿透免疫化学测定:[] 使用电化学发光或荧光微镜的新型高通量方法,由于其速度和自动化能力,这些方法在大型临床实验室中被越来越多地采用.

实验室必须参加一个外部质量保证方案,如岛屿自动抗体标准化方案,以确保测试之间的一致性和可靠结果。

解释小组

两种或两种以上自体抗体的结合,就近乎可以确定对自体免疫糖尿病的诊断。 一个单一的正体抗体,特别是在乳房低的病人(~5-10%)和健康个体中,可以发现一个小比例的T2D患者(~5-10%)和健康个体。 在这种边缘情况下,3-6个月后的重复检测或对补充抗体(如ZnT8A)的检测可以澄清诊断。

谁应该被监视?

并不是每一个新的糖尿病患者都需要自我抗体检测。 决策应以临床不确定性为导向。 美国糖尿病协会和内分泌学会建议在以下情况下进行自我抗体筛查:

具有非典型外型的成年人

任何诊断患有糖尿病的成年人,如果是精致的,缺乏代谢综合征特征,或者有自体免疫疾病(桥本甲状腺炎,celiac疾病,Addison疾病)的个人或家庭史,都应该接受测试. 这个群体具有较高的LADA或晚期T1D的检测概率.

儿童和青少年,无公开传染

虽然大多数儿科糖尿病明显为T1D,但一些出现轻度高血糖症和无克特氏症的儿童,对自体抗体的检测可以区分T1D与T2D(肥胖青少年中越来越常见),以及罕见的一源性形式,如MODY(年轻人的成熟-上位糖尿病),后者是抗体阴性.

口腔疾病二级失诊患者

最初被归类为T2D的成年患者在诊断后一至三年内表现出了糖原控制迅速恶化,因此应该重新测试自体抗体。 由此可见的积极成果是将疾病重新归类为LADA并促使早期胰岛素启动。

T1D Probands的家庭成员

在风险分层和预防试验的研究环境中,对一级亲属(父母、兄弟姐妹、儿童)进行筛查,发现两个或两个以上自体抗体表明存在第一阶段T1D(正常的贫血但高风险),值得临床监测,以发现其病情已发展到血症(第二阶段)和症状性疾病(第三阶段)。

临床分析结果

阳性自体抗体结果不是孤立的诊断,而必须与临床和代谢标记一起解释。

活性自动抗体

一种或多种高质抗体指向自体免疫糖尿病,然而,T1D和LADA之间的区别仍然基于诊断年龄和剩余β细胞功能. 在儿童和青少年中,正体抗体几乎总是表示经典的T1D. 在30岁以上的成年人中,特别是那些保持C-多肽水平(高于0.3 nmol/L)的患者,诊断是LADA. 这些患者经常保持一些胰岛素生产,可能不需要立即胰岛素,但存在自体抗体预言最终会发生胰岛素依赖. ADA 护理标准(2024)建议,LADA应采用早期胰岛素疗法来保存β细胞的剩余功能,尽管一些专家主张在低质,高丙多肽个体中进行短期试验,非胰岛素剂.

负自体抗体

综合研究小组(GADA、IA-2A、ZnT8A和IAA)的负面结果,如果不是胰岛素,则不可能实现自体免疫性糖尿病。

  • 第2类糖尿病: 特征为胰岛素抗药性,肥胖,甲状腺素化,以及代谢综合征特征. C-peptide水平是正常的或升高的.
  • 遗传性糖尿病: 自动索性继承,通常在35岁之前发作,没有自体抗体,而且经常是轻微的高血糖。 基因测试是确认性的。
  • 二等糖尿病:由于胰腺炎,囊肿纤维化,出血性硬化,或由药物引起的(如:克洛可诺克类,抗精神病药物等).
  • Ketosis-poly 糖尿病(Flatbush diable):主要见于非裔或亚裔患者,特征是急性克特氏症,但随后不依赖胰岛素的还原. Automanitorysis in explosion.

与葡萄糖同时测量的C-苯丙胺水平对于测量内生胰岛素分泌能力至关重要. 单体-阴性患者中低C-苯丙胺(如<0.2 nmol/L)会引起单发性糖尿病或高级型一乙(异病性)糖尿病的怀疑.

限制和挑战

尽管临床价值很高,但自体抗体筛查有重要的局限性,临床医生必须认识到这些局限性。

费用和无障碍

综合自体抗体板可能很昂贵(数百美元 ) , 也可能没有为糖尿病类型不确定的成年患者提供保险。 测试需要许多参考实验室,导致1到2周的周转时间。 在资源匮乏的情况下,可能缺乏必要的无线诊断或可靠的ELISA基础设施。

时间依赖性敏感性

自动抗体阳性在诊断和发作时是几年来最高的。 如果检测被推迟,假阴性结果就更有可能发生。 2年前诊断出病原性不确定的病人现在可能具有抗体阴性,需要依赖临床和C-pptide数据。

来自外源胰岛素的干扰

类似地,IAA测试在胰岛素治疗开始后无效,因为抗体交叉反应注射胰岛素。 因此,IAA必须在注射胰岛素之前先用初始血画来测量。 对于已经服用胰岛素的患者,该检查板应当包括GADA、IA-2A和ZnT8A。

假阳性

低质自体抗体可以在一小部分健康个体(0.1–1%)中被检测出,特别是GADA。 这样的结果通常低于既定的正性阈值。 重复检测以及与C-ppptide和临床特征的相关性可以防止错误分类。 国际小儿和青少年糖尿病学会(ISPAD) 规定了阈值解释准则。

老年人的解读挑战

糖尿病患者的阳性性能随年龄而增加,在糖尿病老年患者中,低乳头的阳性阳性阳性阳性阳性能能可成为与年龄有关的现象,而不是真正的自体免疫糖尿病,高发性阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能高,或出现另一种自体抗体能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性能阳性

新兴生物标志和未来方向

研究继续完善自体免疫糖尿病的血清诊断,正在评价小行星自体抗体,如抗四苯苯七酚的抗体,作为T1D的附加标记。 结合高血压和非高血压变体的遗传风险分数可以识别出T1D的高风险个体,在模棱两可的情况下,它们可以补充自体抗体测试。此外,利用干血点进行远程样本采集可以改善筛查,特别是在农村地区。国家糖尿病和消化和肾病研究所提供最新的测试验证数据。

临床医生的实用建议

  • 订购整面板:GADA,IA-2A,ZnT8A,和IAA(如果没有之前的胰岛素疗法).
  • 理想时间:在开始任何治疗之前,在初步诊断糖尿病时。
  • 如果检测被延迟或患者已经上胰岛素,则使用GADA,IA-2A,ZnT8A,并测量C-peptide.
  • 总是结合患者年龄,BMI,家族史,C-pptide,以及临床课程来解释结果.
  • 对于边线单阳性结果,如果苯基是非典型的,考虑在3到6个月内重复测试或者进行基因测试(如MODY).

结论

诊断出病因不明的患者的糖尿病自体抗体筛查是一种强大的循证工具,能够精确地对糖尿病类型进行分类。 早期和准确区分自体免疫和非自体免疫形式会直接影响治疗选择 — — 确保患有T1D或LADA的患者及时接受胰岛素治疗,而患有T2D或单源糖尿病的患者避免不必要的胰岛素,而是受益于有针对性的口服药剂或生活方式干预。随着自体抗体诊断技术的改进和成本的降低,对所有非典型表现的患者的全民筛查将成为护理标准。 目前,临床医生应当保持高指数,对瘦成人、无克托斯菌症的儿童以及有自体免疫史的个人进行怀疑。 通过将自体抗体测试与临床判断、C-苯并用测量和新出现的遗传标记相结合,可以优化对患有不明型新发糖尿病的患者的护理。