免疫系统区分自身和非自身的能力对健康至关重要,但有时这种区分会破裂,导致自发性免疫疾病。 近年来,越来越多的证据表明这种损伤的驱动因素是微妙的,而且常常被忽视的:病毒在体内的长期存在。 虽然急性病毒感染通常在几天或几周内就得到清除,但一些病毒建立了持久的存在,隐藏在组织中,并定期恢复。 这种被称为病毒持续状态的状态可能会继续刺激免疫系统,最终引发慢性自发性免疫反应。 理解这种联系是重新塑造研究人员对多发性硬化、狼疮和风湿性关节炎等疾病的起源的思考,并且正在打开新的治疗策略的大门,这些策略不仅针对免疫系统,而且针对病毒本身。

维拉尔·恒定是什么?

活性活性是指某些病毒在宿主体内长期存在的能力——通常在宿主的一生中——而免疫系统却不完全消灭这种病毒。 与这种病毒迅速复制并摧毁宿主细胞的淋巴感染不同,活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活

长期性病毒的典型例子包括 Epstein-Barr病毒,它感染了全球90%以上的成年人口,并且仍然潜入B细胞;细胞组病毒[CMV],一种在肌细胞中持续存在的草原病毒]人体免疫机能丧失病毒[HIV,它融入了宿主基因组并建立了水库;乙型肝炎,它可造成慢性肝脏感染。这些病毒都发展出复杂的机制来避免检测,例如降低主要肝相容复合物(MHC)分子,产生解毒受体,或干扰分泌信号。 结果是长期宿主病原的悬架,对大多数人来说,这种恒活性病毒的存在仍然具有超常态性。

如何使病毒长期存在并控制免疫系统

病毒的免疫系统通常通过内生感应器(如Toll-like受体)和适应性反应(T细胞和抗体)识别出病毒抗原,从而清除感染。然而,持久性病毒拥有一个用于颠覆的工具包。例如, EBV 产生一种称为BCRF1的蛋白质,模仿人类细胞蛋白质间蛋白-10,抑制抗病毒免疫反应。 CMV 编码了一组美国蛋白质,防止MHCI类分子到达细胞表面,使受感染的细胞看不见细胞毒害的T细胞。 艾滋病毒[不仅感染并杀死CD4+T细胞,而且还建立了潜伏的休记忆T细胞,有效隐藏在抗逆病毒药物和免疫系统上。

这些回避策略不仅能保护病毒,还创造了一种慢性免疫活性的环境。 持续的病毒抗原的存在意味着免疫细胞不断被刺激,导致亲炎细胞的含量上升,如干涉细胞、肿瘤坏死因子-α和间链活性素-6。 这种低水平的炎症虽然不会立即造成破坏,但可以逐渐地改变免疫系统的平衡。 多年来或几十年,它可能使免疫系统将自我抗原误解为威胁,特别是在基因易发性个体中。

将活性持久性与自动免疫联系起来的机制

几种不同但相互重叠的机制解释了持久性病毒如何触发自体免疫反应。 了解这些途径对于发展有针对性的疗法至关重要。

分子模拟

最广泛研究的机制是分子仿真,病毒蛋白与人类蛋白质在结构上具有相似性. 当免疫系统对病毒外观形成强烈反应时,交叉活性的T细胞或抗体也可能攻击具有类似肽序列的自发组织. 一个经典的例子涉及EBV和多发性硬化(MS]. 研究表明,EBV核抗原1(EBNA1)包含一个模仿人类肌髓质基本蛋白的序列. 在一些个人中,免疫细胞诱发攻击EBNA1误以中枢神经系统中的肌髓素为靶向,导致MS去除去蛋白特征. 发表的一项标志性的2022年研究 科学提供了强有力的流行病学证据,证明EBV感染在几乎所有情况下都先于MS发作,通过分子仿真菌(Bjornevik等,2022 [F:5]).

旁观者激活和Epitope 扩散

持久性病毒也可以通过旁观者激活引起自免疫. 病毒感染组织时会引发炎症,从而损害周围细胞. 这会释放出原先隐藏在免疫系统的自抗原. 登氏细胞可以将这些自抗原呈现给T细胞,打破自耐性. 随着时间的推移,免疫反应可能会通过上位细胞扩散而扩大——T细胞最初针对的是病毒上位细胞,开始识别出同一种自发蛋白上或甚至完全不同的自发蛋白上的额外上位细胞. 这种现象在一型糖尿病的动物模型中被观察到,克氏病毒B感染似乎通过上位细胞传播来加速胰腺细胞的破坏( Rodrigez-Calvo等,2019).

缺陷性病毒基因组和易发性复合体沉积

另一种不太受重视的机制是在持续感染期间积累有缺陷的病毒基因组,这些是短发或变异的病毒颗粒,无法复制但仍能刺激先天免疫传感器,导致慢性干扰素的生产;长期干扰素的接触可以提高抗原细胞上MHC分子和成本模拟信号的调节,降低自活T细胞活化的门槛;此外,在系统性活性细胞激素(SLE)等疾病中,持续的病毒感染促使产生免疫复合体(抗原-抗体聚合体),将寄生于肾脏和关节等组织,引发炎症和损伤;高水平的干扰素-α-SLE的标志与病毒核酸(EBV和等病毒,2019)的血原病毒。

T 规范单元功能的改变

长期性病毒也可能损害免疫系统的调节臂. 调控T细胞(Tregs)通常抑制自发性淋巴细胞. 慢性病毒感染,特别是HIV或CMV,与Treg数量或功能下降有关. 缺乏足够的抑制,在正常条件下被控制的自反应克隆体会扩张并造成组织损害. 反之,一些病毒会诱发Treg扩张以利自身持久性,形成一双双刃剑,使宿主对病毒抗原更加宽容,但也更容易失去对自反应细胞的控制.

与持久性病毒有关的特定自发性疾病

病毒持久性促进自发免疫的观点并不是一个一刀切的假设。 不同的病毒似乎与不同的自发免疫条件有关,证据的强度也各不相同。

多种硬化症和爱泼斯坦-巴尔病毒

也许,EBV和多发性硬化症之间存在着最强的联系. 多发性流行病学研究表明几乎所有MS患者对EBV来说都是血清阳性,而EBV-负性个体在培养MS的风险极低. 感染单核化(症状性初级EBV感染)后,风险急剧上升. 2022年,对美国军方人员的一项重大预期研究发现,在EBV感染后,MS风险增加了30倍以上,但感染了其他常见病毒后却没有增加( Bjornevik等,2022 ). 这表明EBV不仅仅是一个风险因素,而是大多数人群在MS病原发后的一个必要步骤,它通过分子模仿和B细胞的转化而后来成为致病因素.

研究目前正在探索抗乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙

系统型Lupus Erythematosus和Epstein-Barr病毒

系统性狼胆红素(SLE)是另一种与EBV紧密相联的自体免疫疾病. SLE患者经常有高抗体乳头来抗EBV,EBVDNA在血液和组织中被更频繁地被检测出. 病毒会感染B细胞并可以促进其活活活性,驱动自体抗体的生产对抗核抗原(如抗DSDNA抗体). 此外,SLE患者的子集显示了EBV蛋白与自体抗原之间的交叉反应的证据,包括罗/SSA和La/SSB蛋白. SLE中看到的慢性干扰物特征——虽然是被病毒核酸感知所驱动——将EBV与疾病发光的持久性连接起来( Crow,2019 ).

新出现的策略通过针对B细胞活化(如有线氨酸)来治疗SLE,可能间接地减少由EBV驱动的病理. 直接抗病毒方法也在被调查中,尽管目前没有批准SLE的EBV特有抗病毒药物.

风湿性关节炎和间歇性/病毒

血栓性关节炎(RA)病毒联系比较复杂,虽然EBV已经感染了,特别是对于抗体乳头高的RA病人来说,早期抗原,但人们对其他持久性病毒的作用越来越感兴趣,特别是[]人类肝病毒6和人类肝炎病毒(一种长期性细菌,不是病毒,但往往是一钱不值的)。此外,肠道病毒也出现了潜在的玩家。肠道杆菌的构成发生变化,它感染了细菌,而不是人类细胞,这些细胞与炎性关节炎有关。这些病毒可能会以促进肌肉渗透性和免疫活性的方式改变细菌群,病毒持久性、微生素和自发性免疫的相互作用是一个活性研究领域( Mukherjee等人,[F:5])。

1型糖尿病和肠道病毒

1型糖尿病(T1D)是一种自发性疾病,免疫系统会破坏胰腺胰岛素生成的β细胞. 持续的肠道感染,特别是Coxsackie virus B菌株被检测到在T1D患者的胰腺分泌地中. 这些病毒可以建立低水平的持久性,引起持续的炎症并暴露出β细胞抗原. 糖尿病在"年轻"(DAISY)的"糖尿病自发性研究"等大型远景研究表明,发育出T1D-关联自发性抗体的儿童往往先有肠道感染( Rodrguez-Calvo等,2019 ). 抗病毒治疗在早期的T1D测试中,以观察它能否保持β细胞功能.

治疗影响:针对病毒

病毒持久性可能是某些自体免疫疾病的根源,这一点对治疗具有深远影响。 目前的自体免疫疗法主要侧重于免疫抑制 — — 减少发炎并阻塞自体活性细胞。 但这种方法是钝器,往往使病人容易感染和患上癌症。 如果某种病毒正在驱动疾病,那么抗病毒战略可以提供一种更有针对性、也许更能治疗的方法。

正在探索几种途径:

  • 抗病毒药物: 抑制病毒复制的药物,如环状病毒(针对疱疹病毒)或活性病毒(针对艾滋病毒),可以减少病毒负荷并伴有免疫活性. MS中活性病毒和其他抗病毒药物的临床试验正在进行中. EBV中,该药物ibrutinib[(一种BTK抑制剂)正在测试,因为它既能减少病毒感染又能调制B细胞信号.
  • 治疗疫苗: 为增强T细胞对持久性病毒的反应而设计的疫苗——例如,针对gp350的EBV疫苗或CMV疫苗——可以帮助免疫系统控制病毒的恢复,并降低自发免疫的风险。
  • 被收养的细胞疗法:[ 转移病毒特异性T细胞(如EBV特异性细胞毒T淋巴细胞)在治疗由EBV驱动的淋巴瘤方面表现出了希望,理论上可以用来清除病毒感染的细胞,这些细胞驱动自体免疫.
  • 有抗病毒意图的免疫调制: 有些药物,如interferon β[(在MS中被使用),具有抗病毒和免疫活性. fingolimod等较新的剂[通过将淋巴结中的淋巴细胞被夹住,可以间接地降低EBV的活性.

重要的是,任何抗病毒方法都必须考虑一旦确定免疫能力就不再需要病毒的可能性。 在后期疾病中,免疫能力过程可以成为自我延续,独立于初始触发。 因此,在第一次免疫能力征兆出现时的早期干预可能至关重要。

挑战与未来方向

虽然病毒持久性和自发性之间的联系令人望而生畏,但仍然存在重大挑战。 首先,证明因果关系是困难的。 大多数研究都是观察性的,无法区分病毒是造成自发性免疫,还是自动免疫只是使人们更容易受病毒持久性的影响。 预测性群体研究在发病前追踪感染情况 — — 类似于上述MS/EBV研究 — — 帮助,但这些研究既昂贵又耗时。

其次,同一病毒可能与不同人群的自发性免疫疾病相伴生,许多有持久性病毒的人从来就不会发展出自发性。 这表明遗传易感性(如MS的HLA-DRB1*15:01等HLA Alleles)和环境共生物(如维生素D缺乏,吸烟,或肠道微生物成分)也是至关重要的。 病毒可能是一个必要因素,但还不够。

第三,为EBV或CMV等慢性病毒开发有效的抗病毒药物已经证明是困难的。 这些病毒与人类共同发展了数百万年,并拥有了多余的免疫逃避机制。 瞄准它们而不产生有害副作用是一个重大障碍。

展望未来,研究的优先事项包括:

  • 确定生物标记,说明哪些患有持续病毒感染的个人有发展自体免疫的风险——例如具体的交叉活性抗体剖面或T细胞特征。
  • 开展抗病前自体免疫疾病和早期自体免疫疾病抗病毒治疗的大规模临床试验.
  • 探索病毒(包括细菌和无致病病毒)在自体免疫调控中的作用.
  • 研制预防关键持久性病毒的疫苗,特别是乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型乙型

结论

病毒持久性可能是慢性自体免疫反应的关键发起者和长期存在者,这代表了免疫学的范式转变,将注意力从纯粹的自体免疫遗传或环境观点转移到动态的宿主-病原体相互作用模式。 虽然将这些洞察力转化为临床实践的工作还很多,但潜力是巨大的。 未来治疗可能不仅仅是抑制免疫系统,而是旨在去除病毒触发器,有可能阻止甚至逆转自体免疫疾病。 对于数百万生活在多发性硬化、狼疮和一型糖尿病等条件下的人来说,这为研究和治疗提供了新的和充满希望的方向。