活性衰竭和活性生物学

病毒性潜伏是一种非生产性感染的可逆状态,病毒基因组在宿主细胞中持续而不会产生传染性粒子。 这种方法允许病毒无限期地逃避免疫许可。 活化标志着转而进入淋巴循环,在此期间病毒开始复制并产生出新的病毒,经常引发实质性的炎症反应。 这些州的过渡是由病毒基因表达、癫痫改变和宿主免疫监测等复杂的相互作用所决定的。

界定多曼特州

不同的病毒家族已经形成了建立后期的独特策略. 黑客病毒,如Epstein-Barr病毒(EBV),在记忆B细胞中建立了后期,病毒基因组在这里被维持为可知性. 人类的黑客病毒6(HHV-6)将它的基因组整合到宿主染色体的调聚体中,这种现象被称为染色体融合. 黑客病毒(HSV)和花生菌(VVZV)隐藏在感官神经群中. 病毒像HIV一样,可以被融合入宿主基因组并保持记录下来,这种持久性状态是动态的,免疫系统控制水平一直很低. 病毒基因组不是惰性;某些同位记录记录记录的低等,有助于维持潜伏状态并避免免疫识别.

激活的触发器

复活不是随机的,它常常是宿主生理状态变化所引发的。常见的触发因素包括身体或情感压力、免疫抑制(来自药物、其他疾病或衰老 ) 、 激素变化(如怀孕、更年期)、紫外线辐射照射和免疫。 例如,肿瘤学中使用的检查抑制剂疗法会导致剧变病毒再生,为在免疫过程中观察到的现象提供临床模型。 病毒与宿主之间的微妙平衡依赖于持续的免疫监视;当出现这种疾病时,复活过程涉及病毒基因表达的分级,首先以即刻基因为序,然后是推动病毒DNA复制和组装出新病毒的早期和晚期基因。

流行病学链接:连接恢复到自动免疫

大规模流行病学研究已经确定了特定病毒恢复事件与自发免疫疾病发病之间的关联性。 证据对Epstein-Barr病毒来说尤为有力。 一项里程碑式的研究跟踪了1 000多万美国军事人员,发现在EBV感染后,出现多发性硬化症的风险增加了30多倍,但在其他病毒感染后却没有增加。 这说明EBV是MS在多数情况下的必要触发因素。 其它病毒也发现了类似的关联,如HHV-X-6与多发性硬化症发病之间的联系,以及细胞细胞病毒(CMV)与风湿性关节炎之间的联系。

EBV - MS 连接

发表在Science的研究表明,抗体与EBV蛋白抗体的抗体EBNA-1与中枢神经系统中发现的蛋白质发生交叉反应,提供了直接的因果机制;此外,利用在MS发作前数年从士兵身上采集的血清样本进行的一项预期研究显示,EBV血清转化先于疾病,中位滞后为5年;同样,系统性乳液红素(SLE)患者经常表现出不受控制的EBV再生机,其外出血中病毒含量高,TXX细胞对病毒的反应异常;在风湿性关节炎中,经常观察到EBV和CMV的再生机,导致炎持续发作炎;这些流行病学模式为探索治疗性干预措施奠定了基础。

关于对军事组群研究的详细分析,请参看科学[中的原始出版物。

其他病毒的证据

除了EBV之外,其他的疱疹病毒也受到影响. HHV ⁇ 6的恢复与MS复发和药物引起的超敏综合征的发展有关,这可引发自发性免疫症状. CMV与某些环境中的风湿性关节炎加速发展以及活性炎的发作有关. 肠道病毒,特别是克萨克病毒B,与一型糖尿病紧密相联,新诊断出患者的胰腺炎小肠中检测出病毒RNA. 这些不同的协会认为,病毒的恢复是常见途径,可以根据宿主遗传和具体病毒的不同,触发明显的自发性免疫性苯基。

如何活化活化触发自动免疫路径

几种不同但相互重叠的生物机制解释了对再激活病毒的免疫反应如何能打破耐受性并触发自发免疫.

分子模拟

这是最成熟的机制。病毒蛋白与自蛋白具有结构相似性。当免疫系统攻击病毒时,它无意中针对宿主。例如,EBV蛋白EBNA ⁇ 1类似狼体自抗原Ro60。抗病毒抗体可以与宿主组织相交叉,导致自体免疫攻击。在MS中,EBNA ⁇ 1模仿了 myelin 基本蛋白。在EBV之外,CMV蛋白 pp65已被证明与光泽下膜蛋白交叉,有可能导致自体免疫光膜炎。分子模具不限于B ⁇ 细胞反应;T ⁇ 细胞一级的交叉活性也得到了很好的记录。

旁观者激活和Epitope 扩散

病毒激活过程中产生的强烈炎症会破坏附近的宿主细胞,释放出自体抗原。这些自体抗原随后被抗原细胞取出并呈交到T细胞,激活了以前一直被抑制的自体抗原。 随着炎症环境的成熟,免疫反应从针对病毒上皮管扩张到针对自体上皮管,这种被称为自体活性传播的过程会扩大自体活性循环。 在MS的动物模型中,单一的病毒感染可以引发最终针对多种 myelin抗原的传播。 这一机制有助于解释为何自体活性疾病往往涉及多种自体活体和Tácell特性。

免疫检查站的监管

活化可以破坏调节T细胞(Tregs)和效应T细胞的微妙平衡. 一些病毒产生可直接调节免疫信号的蛋白质. EBV表达一种病毒间leukin-10(IL-10)同位素抑制正常免疫耐受机制. 此外,病毒活化会导致中微子细胞外陷阱(NET)的形成,它使自体DNA和抗微生物肽暴露在免疫系统,驱动液管等疾病的干扰活化和自体形成. 此外,黑道病毒可以降低受感染细胞的MHCI类表达,改变自体抗原的表达并干扰自然杀手细胞的监控.

最近关于病毒感染与自动免疫干扰信号之间的联系的回顾,可查阅国家卫生研究所图书馆。

活性超抗原和多克隆活性

一些病毒编码超抗原,可以激活T细胞的大型子集而不论其抗原特性如何. EBV被建议产生超抗原来刺激T细胞带有特定的Vβ链,导致细胞素大量释放并有可能激活自反应克隆. 由病毒成分活化多克隆B ⁇ 细胞活化也可以导致自相抗体的产生,这是SLE和其他自体免疫条件的标志.

具有强烈活性参与的自发免疫疾病

虽然许多自体免疫条件与病毒触发物有关,但以下证据特别有力.

多重硬化症

MS是中枢神经系统的一种去除记忆的疾病,与EBV的联系在所有自体免疫中都是最强的. HHV ⁇ 6活化也与MS复发有关. MS患者脑膜中发现的EBV ⁇ 感染B细胞表明病毒积极促进局部炎症和去除记忆,从而导致临床试验,评价抗病毒疗法和MS的特异性T ⁇ 细胞疗法. 此外,中枢神经系统中的EBV可能直接促进形成能维持慢性炎症的外分泌出血淋巴结构.

系统型Lupus Erythematosus

卢普斯的特点是I型强干扰和自体抗核原。EBV活性在卢普斯患者中很常见,是疾病发作的强大导火线。EBNA ⁇ 1和多自体抗原(Ro60, SmD)之间的交叉反应是病理学的特征化驱动力。病毒的病毒负荷大而T ⁇ 细胞对病毒的反应也改变。此外,在卢普斯患者血清中存在EBVDNA与疾病活动有关,并且存在抗 ⁇ DNA抗体。

风湿性关节炎

RA涉及关节慢性发炎. EBV和CMV激活经常出现在关节液中,病毒会引发风湿素因子和抗细胞性蛋白抗体的产生,此外,与P. Gingivalis等其他病原体的感染被认为与病毒恢复协同,以驱动柑橘和自抗体生产. RA患者的CMVXXXXX细胞反应增加,与更凶猛的疾病和对治疗反应不良有关。

1型糖尿病

T1D 由胰腺细胞自体免疫破坏而来. 已知肠道病毒,特别是coxsackie virus B 引发或加速了疾病. 研究发现新诊断出T1D的儿童胰腺小岛上有肠道RNA,说明感染持续或再激活会推动β-细胞破坏. 最近对新诊断出T1D患者的一次使用抗病毒剂的试验显示C-epptide水平有所保留,提供了证据来证明针对病毒触发器可以改变疾病过程的认知。

来自"新英格兰医学杂志"的研究凸显出T1D患者胰腺中存在肠道特征.

斯约格伦综合症

这种以干眼和口为特征的自体免疫状况也与EBV有很强的联系。 病毒感染了唾液腺上皮细胞,这些腺体内部的活化被认为会推动局部发炎和自体出血。 Sjögren患者的抗体与EBV蛋白发生反应,与Lupus所见的模仿物相仿。

治疗地平线:针对病毒治疗自动免疫

承认病毒恢复是自动免疫进步的驱动力,这开启了全新的治疗策略。

直接作用抗病毒药

治疗肝脏病毒感染的典型药物,如肝细胞病毒和克氏病毒,目前正在对自体免疫疾病进行评估。 使用肝细胞病毒的实验研究表明,脑部新损伤减少。 临床试验正在研究抑制脑膜病毒复制是否可防止狼疮发作。对CMV来说,对RA和其他情况,尤其是高CMV血清性患者来说,正考虑使用等活体免疫病毒药物。 使用抗病毒药物尤其有吸引力,因为与免疫性剂相比,它们一般都很好。

预防和治疗疫苗

预防乙型肝炎疫苗有可能防止初级感染和随后的活性化,从而减少发展母体、狼或RA的风险。 包括使用mRNA技术的疫苗在内的几种乙型肝炎疫苗疫苗的候选者正在早期临床开发中。 成功的疫苗将是公共卫生的重大胜利,既能防止传染性单核病又能防止大量自发性免疫病例。世界卫生组织已经将乙型肝炎疫苗视为疫苗开发的优先目标。 旨在增强T-细胞对乙型肝炎或其他潜在病毒的反应的治疗疫苗也正在被探索,以控制已确认疾病的活性化。

收养室治疗

这涉及到将T细胞与病人隔离,将其扩张到针对特定病毒,然后注入回肠。EBV ⁇ 特异性T细胞已经被用于治疗移植后淋巴扩散疾病。 研究人员目前正在探索这些细胞能否针对MS患者的CNS中的EBV ⁇ 感染B细胞,从而有可能去除炎症的驱动力。早期的 ⁇ 阶段试验已经显示出安全和传闻效果。这种方法代表了一种目标很强的免疫疗法,可以将免疫系统抑制降到最低。

临床管理的实际考虑

虽然联系很紧密,但所有自体免疫诊所的常规抗病毒检测尚不规范。

  • 历史: 详细的传染性单核素病史,斑疹病史,或反复发作的发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性发作性
  • 测试:[ 为EBV,CMV,和HHV ⁇ 6进行血清学,连同病毒负荷测试(PCR),可以帮助识别主动激活的患者. EBV早期抗原(EA)抗体的测试可能表明液态活性恢复.
  • 接种: 重组的脊髓灰质炎疫苗非常有效,并且推荐给免疫妥协的成年人,有可能消除一种常见的恢复触发器。 此外,确保患者在常规免疫上及时获得治疗,可以减少引起照明弹的共生感染。
  • 生活方式: 患者应该被劝说压力、睡眠和营养对病毒恢复的影响。 支持一般免疫健康仍然是综合疾病管理战略的关键组成部分。 通过认知行为疗法或警惕性来减少心理压力,在一些研究中已经显示出降低病毒恢复标记。

结论

病毒复苏是导致自体免疫疾病发展的关键动力。 证据表明,病毒复苏是将对话从相关性转移到因果关系。 将EBV与MS联系起来的强流行病学数据,加上对分子模仿和免疫障碍的详细机械化见解,为治疗病毒创造了一个强有力的理由。 对临床医生来说,这意味着转向更个性化的方法,考虑到患者的传染历史。 对研究人员来说,路径是明确的:利用抗病毒免疫力和研制疫苗来引发共同的触发。 通过针对活性免疫疾病,我们最终可能不仅仅提供症状控制。 下一个十年很可能看到抗病毒战略成为自体免疫治疗军备箱的一个组成部分,为受这些慢性病影响的数百万人提供希望。