导言:糖尿病管理的新时代

对数百万患有糖尿病的人来说,日常血糖监测是不可避免的常规。 传统的指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指指

拉曼光谱学是什么?

拉曼分光学是一种分析方法,通过光亮单色光(典型的激光)探测分子的振动模式,并测量散光。当光子与化学结合相互作用时,一小部分光子会发生无弹性的散射——拉曼效应——散光在波长上移动。这些相变的规律为每个分子构成了独特的光谱指纹。首先由C. V. Raman于1928年发现,这种技术长期以来被用于化学、材料科学和药物的无损分析。

生物组织如何运作

近红外激光在应用于人皮肤或组织时会穿透出几毫米的光线入地皮。返回的散光带包含细胞的分子组成、间质流和血液的信息。葡萄糖分子有不同的拉曼波段,特别是约1065厘米-1和1125厘米-1,相当于C-O和C-C的伸展振动。高级分光计和探测器捕捉到这些信号,机器学习算法从水、蛋白质、脂等生物成分的压倒性背景噪声中提取出与葡萄糖相接的信号。整个测量过程都是无损的,可以从同一组织地点进行重复取样,而不会受伤。

关键优势于其他光谱学方法

与近红外吸收或中红外光谱学相比,拉曼提供了更尖锐,更鲜明的光谱峰值,减少了干扰物质重叠的风险,它也比红外技术更能容忍水干扰,使其自然适合水生环境. 与荧光学方法不同,拉曼不需要外在标签或染料——它纯粹是无标签的. 另一个优点是拉曼光谱学可以同时检测出多分解;同谱谱可以提供葡萄糖,乳酸,尿素,酮等信息,从而可以在没有额外传感器的情况下进行综合代谢监测.

将拉曼光谱学应用于血糖监测

核心思想是直截了当的:将非侵入性装置放入皮肤上,将低功率激光束引入组织,收集拉曼散射光线,并使用校准模型将光谱数据转换为葡萄糖浓度读取。 整个测量需要几秒钟,病人从激光中感觉不到任何超出温和的温度。 与需要皮下感应器插入的连续葡萄糖监测器不同,以拉曼为基的装置提供真正的非侵入性操作,没有消耗品,没有长期生物污损的风险。

实践中的衡量过程

原型设备通常使用手持或平面单元,其中包含稳定的激光(通常785纳米或830纳米)、分光仪、CCD或CMOS探测器以及用于信号处理的计算机。探测器尖端被按住指尖、前臂或耳球-高毛细管密度区域。1至10秒的集成时间收集出足够多的光来产生光谱。然后系统应用了多变分光度校正模型(例如部分最不平方回归、支持向量回归或神经网络),该模型已经用标准血清计的参考血清值对分光数据集进行了培训。最近深层学习,特别是神经网络的进步大大改善了从复杂的光谱背景提取出葡萄光谱信号的工作,从而减少了对大量预处理的需要。

真实世界性能数据

早期临床研究表明了拉曼预测的葡萄糖与参考值之间的可喜关联性. 肖等人2014年的一项里程碑式研究在人指尖上使用拉曼分光镜,实现了大约15-20%的绝对相对差(MARD),克拉克误差网显示临床上可接受的A+B区读取量为90%. 麻省理工学院和密苏里大学研究人员最近的工作显示,在控制环境中,MARD低于12%,接近一些最小侵入性连续葡萄糖监测器(CGMs)的精度. 特文特大学2023年的一项可行性研究使用了光纤射线探测器,在50个学科中实现了10.8%的MARD,95%的对读取量会下降在克拉克误差网的A区和B区. 这些结果表明,随着不断的改进,以拉曼为基础的设备可以实现作为非介性葡萄糖监测器的监管清除通常需要的 < 10% MARD.

传统测试的好处

  • 无页手术:无长颈鹿,无出血,无破皮-对有针恐惧症或频繁检测要求的患者至关重要.
  • 零消耗品:没有试验条、长颈鹿或传感器插入包来购买和处置,从而减少长期成本和环境废物。
  • 消除感染风险: 从刺入的开口伤口是糖尿病皮肤感染的主要原因;非侵入性检测可以完全去除这种风险.
  • 持续监测的特性:[ 由于拉曼速度快而可重复,未来设备可以在没有用户干预的情况下每隔几秒进行读取,从而能够真正地连续地进行跟踪.
  • 多分析能力:同谱也有可能提供乳酸,尿素,酮等生物标记的信息,为全面代谢监测打开了大门.
  • 没有传感器漂移或生物污:[] 与被植入的CGM由于组织反应而数周来失去精度不同,光学传感器只要光学干净就保持了稳定.

阻碍广泛采用的现行挑战

尽管有明显的好处,但以拉曼光谱为基础的葡萄糖监测在很大程度上仍然是实验性的。 必须在这些装置进入大众市场之前克服一些巨大的技术和实际障碍。

信号干扰和可变性

首要挑战是皮肤的压倒性背景信号。水、焦糖、黑色素、血红蛋白和其他分子产生强烈的拉曼和荧光信号,从而导致葡萄糖峰值的矮化。 皮肤厚度、水分、温度、色素、甚至探针对皮肤的压力的个别变化可以大大改变光谱基线。用黄金或银色纳米结构的光谱信号本身极其薄弱,通常不到散光光总分量的1%,需要复杂的统计方法来提取光谱。 校准模型必须在不同人群之间强大,并且随着时间的推移(从皮肤变化、设备老化或依赖葡萄糖的基质效应)的漂移使长期使用复杂化。 研究人员正在探索适应性的基准校正算和实时参考渠道,以补偿这些变化。 使用金或银色纳米结构的地表增强的Raman散能通过几等数量来扩大葡萄糖信号,但提出了纳米粒子毒性和长期生物相容性的问题。

校准和个人化模型

最为成功的拉曼葡萄糖研究依赖于针对特定主题的校正:该设备在几个小时或几天内就从单个个人身上得到数百个样本。 创建一个能在所有皮肤类型、年龄和新陈代谢状态上发挥作用的通用校正仍然是一个未解决的问题。 没有它,患者将需要一个初步校正程序 — — 可能涉及多指尖参考 — — 这会破坏方便性。 研究人员正在探索适应性算法,随着新数据的到来不断更新模型,类似于一些CGM的自校正,但长期稳定的临床证据仍然有限。 联邦学习方法,即许多用户的仪器集体训练一个全球模型,而不分享原始数据,为普遍校正提供了一条充满希望的道路,同时保护隐私。

微型和动力要求

高品质的拉曼分光仪是大块的,敏感仪器需要稳定的激光源、冷却探测器和精确的光学。把它们压缩成一个可穿戴的电池动力成型系数而不牺牲信号-噪音比,是一个巨大的工程挑战。 现有的原型是板凳系统或大型手持设备。光子集成电路和微成光谱仪的进展最终可能会产生芯片大小的拉曼传感器,但商业产品可能要等很多年才能产生。 Viavi Solutions和Hamamatsu Phonocs等公司正在开发微型分光仪模块,专门针对生物医学应用,其尺寸小到几厘米。一个完全可穿戴的拉曼克糖传感器需要将这些组件与低功率激光、芯片数据处理和无线通信相结合,所有设备内部都保持舒适和无干扰性。

正在进行的研究和发展努力

多个学术团体、新创办企业和已建立的医疗器械公司正在积极研究基于拉曼的非入侵性葡萄糖监测器。 它们的方法在设计和战略上差异很大。

主要研究小组及其贡献

在加利福尼亚大学戴维斯,范杜恩博士的实验室率先开发出光纤雷达,可以通过微小的导管直接放入皮肤下——最小的入侵性而不是真正的非入侵性,但提供更强的信号和在没有外部光学的情况下持续监测的潜力。在密苏里大学,由P.J.W.van Kuppeveld博士领导的小组可以潜在地克服弱信号问题,但需要植入或注入纳米粒子会引起安全和监管问题。荷兰特文特大学的研究人员开发了光纤雷达探测器,通过微小的导管直接放入皮肤下——至少是入侵性而非真正非入侵性,但提供了更强的信号和无外光学持续监测的潜力。密苏里大学的小组正在研究人工智能驱动的光谱处理,以减少个人校准的需要。他们的最新模型从50名志愿者身上培训了超过一万分光谱,在2023年可行性研究中实现了10.8%的MAD。[F:0] 分析化学[1]。

启动和原型设备

有几个新开业的厂家都出现了非入侵性Raman葡萄糖监测器. 丹麦的RSP系统开发了一个桌面尺寸的设备,在2022年对200名糖尿病患者进行的临床试验中显示出有希望的结果,报告克拉克误差网格区A和B的读取率95%。目前该公司正在研究手持版本,预计在2025年进入监管试验。另一家公司Hologram Sciences正在将Raman与光声谱学结合,以交叉校验葡萄糖读取,有可能提高准确性并减少运动文物的假警报。与此同时,苹果公司等大型玩家也传闻正在探索基于Raman的传感器,用于未来的智能观察,尽管没有公开原型被披露。 [ 2024年初报道,IEEE Spectrum 苹果公司拥有一支30多位工程师团队,专门研究非入侵葡萄糖技术,其中Raman谱学是与其他光学方法一起的主要候选者。 Google's Deformedical , 也发布了关于穿Raman glucope polineral 。

未来方向:可穿戴、AI和融合

最终的视觉是集成到腕带,智能表甚至环中,不需任何用户努力就能提供连续的葡萄糖数据的基于拉曼的传感器. 实现这一目标需要在几个领域实现突破.

微型光学和探测器

微电子机理系统扫描镜和芯片光谱仪(晶片上的光谱仪)正在迅速发展。像DLP(数字光处理)这样的公司正在开发可编程光谱滤镜,可以取代散装的分光栅。在5到10年内,一个1厘米或更小的芯片上的完整的拉曼系统可能可行。这将使传感器嵌入一个可穿戴的、能耗足够低的腕表电池的可穿透出电量的成形系数。Luxtera和Rockley光子公司也在开发硅光子平台,将激光、调制器和探测器整合到单一芯片上,从而可能大幅降低成本和大小。 这些进步可以在未来10年将实验室板上的拉曼光谱仪带到消费腕上。

强力校正的机器学习

深层学习模型,特别是神经网络(CNN)和变压器,在从复杂多变的背景提取弱糖信号时,比传统的回归方法更能证明这些模型能够忽略单个的皮肤差异、运动文物和温度波动。 这些模型一旦经过足够大和多样的数据集培训,就可能实现通用校正 — — 即使设备能为任何用户工作出箱的圣体。 公司也在探索联合学习,在其中设备可以合作改进模型,同时保护用户隐私。 来自麻省理工学院的2024年研究显示,一个基于CNN的模型,从100个被普遍应用到11.2%的新主体的数据,接近了特定对象模型的准确性。

与人工泛螺系统集成

真正的非侵入性CGM与胰岛素泵直接交流,可以使全封闭-开放人工胰腺得以形成。当前的系统需要频繁的传感器插入并校准,限制采用。 以拉曼为基的传感器从不需要替换,从不引起皮肤反应,提供即时读取,可以大大地使人工胰腺素技术更加方便。 将拉曼所制成的葡萄糖纳入胰岛素自动送出算法的早期可行性研究表明,系统在70%以上的时间范围内维持了与现有的CGM驱动的系统相仿的甘油血症。 研究人员还在探索使用拉曼分光谱测量泪中葡萄糖,唾液,或汗液作为皮肤接触的替代品,尽管这些生物流体与血液的葡萄糖相关程度较低。

监管途径和临床鉴定

药物的应用和药物的应用都非常复杂。 在商业化之前,拉曼葡萄糖监测器必须证明在大型多地点临床试验中与FDA批准的入侵性CGM(MARD < 10%)相当的准确性。 FDA还没有发布非入侵性光学葡萄糖监测器的具体指南,但公司正在积极与监管者接触。 第一批产品可能是510(k)级的II类设备,需要一种上游设备。 欧盟的医疗设备条例(MDR)提出了类似的障碍,需要广泛的临床证据。 如果成功,它们可以使数百万人接受糖尿病管理,同时减轻与低糖控制相关的负担和并发症。 最近对内分泌物学家的调查发现,如果准确性与现有设备相匹配,80%以上的人会向其患者推荐非入侵性CGM,突出临床需求。

结论

光谱学站在了非侵入性血糖测试的前沿,提供了独特的分子特异性、无标签操作和与水生生物组织相容的结合。 虽然目前的挑战 — — 微弱信号、皮肤多变性和微分化 — — 仍然是巨大的、迅速的光子、人工智能和材料科学进步正在稳步地缩小实验室原型和临床现实之间的差距。 在可穿戴设备内进行无痛、无消耗性、连续的糖监测的希望可以改变糖尿病护理、改善生活质量并增强甘油控制。 持续的研究投资和跨学科合作将决定这一创新如何迅速地惠及最需要的患者。 随着多个学术和产业努力的趋同,未来五到十年内可以看到第一个商业上可行的腊曼葡萄糖监测器,从根本上改变了糖尿病管理日常经验。