了解糖尿病药物与骨质健康之间的联系

糖尿病的流行程度不断攀升,根据国际糖尿病联合会的数据,超过5.3亿成年人受到影响,因此,围绕长期药物效应的对话已经超越了对骨骼健康的控制。 最近有证据表明,某些糖脂低的药物可能会加速骨密度的丧失,增加脆弱人群的骨折风险。 这一担忧尤其紧迫,因为糖尿病本身通过高血症相关机制损害了骨质,从而造成了需要临床关注的复合风险因素。

糖尿病药理治疗和骨代谢之间的关系复杂而有具体药物特点。 有些药物直接干扰了骨质再生途径,而另一些药物则对钙和磷酸聚糖产生下游影响。 对于管理老年人群糖尿病的临床医生来说,理解这些区别对于长期保持代谢和骨骼健康至关重要。

糖尿病药物如何影响骨质密度:机制和证据

硫化硫:一种明显的骨骼风险

包括双子氨基甲酸和多肽在内的Thiazolidinediones是长期关注的骨质健康问题,这些药物激活了过氧化物活性活性受体γ(PPARγ),这是一种核受体,在二聚体分裂中起中心作用,在骨髓分泌细胞中,PPARγ活性使分泌平衡转向二聚体并远离骨质分泌,其净结果是骨质分泌细胞生产减少,导致骨质形成减少和骨矿密度降低(BMD)。

临床证据表明,在脊椎和臀部,TZD的使用与BMD的年下降1%至2%有关。 随机试验的集合分析表明,使用这些药剂的妇女的骨折风险增加了2至3倍,风险看起来取决于剂量和持续时间。 骨折最常见的发生在地膜前臂、胡默鲁斯和足部地皮骨骼丰富的地上。 虽然男性的BMD下降可能类似,但男性TZD使用者的骨折信号在现有的研究中并不明显。

美国糖尿病协会的现行临床实践准则建议避免在已形成骨质疏松症或有高骨折风险的患者身上出现TZD。 对于已经服用TZD并出现骨折的患者,需要向替代剂过渡。

SGLT2 阻碍者:特定等级的考虑

乙型肝糖原酶抑制剂因其显露出心血管和肾脏的好处而成为了2型糖尿病管理的基石疗法。 然而,骨安全信号,特别是用克兰克洛夫洛津的信号,引起了监管检查和临床戒备。

坎纳克利弗洛津在多研究中与一至两年治疗期间的臀部BMD下降0.5-1%有关。 CANVAS和CERENCE试验方案报告,与坎纳克利弗洛津断裂的风险增加了23%,主要影响上下侧。 拟议的机制涉及近端肾管中SGLT2抑制,这改变了磷酸盐处理,提高了磷酸血清水平。 这引发了纤维起伏因子23(FGF23)的补偿性上升,抑制了肾上腺1α-羟基素活性。 活性维生素D水平的降低会损害肠道钙吸收,导致二级高血压类固醇症和骨质更替率的上升。

特别是,骨折风险似乎与甘地克洛夫洛夫津有关,而不是全阶级效应。 DECLARE-TIMI 58号DAPGIFLOZIN试验和EMPA-REG ECWCOME号Empagliflozin试验没有显示骨折率增加。这表明SGLT2抑制剂之间的结构差异可能影响骨骼效应,或者磷酸盐高度因物剂而异。不管怎样,包括美国食品和药品管理局在内的监管机构在对骨折风险因素患者,特别是那些肾功能受损或年龄已高的患者使用克洛夫洛夫洛夫津时,都建议谨慎行事。

胰岛素治疗:解除复杂关系

胰岛素在骨骼健康方面呈现出一种悖论。 体外和动物模型表明胰岛素对骨髓瘤有过敏性影响,一些跨部门研究表明胰岛素治疗患者的BMD值更高。 但是,大型流行病学分析却讲述了不同的故事。 2020年的观察研究的元分析,涉及30多万参与者,发现胰岛素使用者的骨折风险比非胰岛素使用者高30-45%,即使根据年龄、体积指数和糖尿病持续时间进行调整后也是如此。

理解这种差异需要认真关注各种混淆因素。 胰岛素疗法患者通常有更长的糖尿病时间、更糟糕的甘油控制以及包括神经病、肾上腺病和肾病在内的糖尿病并发症的发病率更高。 这些并发症会独立地增加降血压风险和骨折易感。 当研究适应血红素A1c、倒血史和共生负担时,胰岛素本身造成的过多骨折风险会大幅降低。

此外,低血糖症仍是胰岛素疗法的重要问题,特别是在使用多日注射的老年人群中。 高血糖症事件会导致跌倒、头晕和精神状态改变,直接增加骨折风险。 胰岛素类比,如胰岛素Glagine U100、胰岛素去除术和胰岛素U300, 与NPH胰岛素或预混合制剂相比,其低血糖率可能降低与倒塌有关的骨折。

尽管存在这些细微差别,临床医生不应忽视慢性高血素贫血直接骨骼效应的可能性。 一些证据表明,持续的高胰岛素水平可能会降低胰岛素等生长因子1在骨上发信号,或者通过替代受体途径促进骨髓活性。 在更确切的数据出现之前,审慎的方法包括对任何长期胰岛素疗法患者,特别是那些有额外骨折风险因素的患者进行骨骼健康评估。

GLP-1 受体激动剂:潜在骨料效益

胶原-类似肽-1受体激动剂,包括去甲酸,去甲酸,去甲酸,去甲酸,被以具有潜在有利骨效的活性剂而出现. GLP-1受体被表达在骨质疏松和去甲酸上,活化这些受体可能会刺激骨质形成,同时抑制临床前模型的再吸收.

临床数据虽然并非来自专门用来评估骨骼结果的试验,但令人鼓舞。 使用百草枯的LEADER试验和用麻黄素的SUSPAING-6试验的次级分析表明,与安慰剂相比,活性治疗组的骨折率会降低。 这些好处可以通过多种机制进行调解:骨细胞上的受体活化、炎症特征改善、减轻骨骼负荷压力的减重、以及改善平衡和降低跌落的肌肉强度提高。

但是,临床医生应该谨慎地解释这些发现,直到完成与 BMD 端点的专用骨骼研究。 GLP-1 激动剂相关的体重损失可以瞬间降低臀部和脊椎部的 BMD , 尽管这种效应在6-12个月后似乎会趋于平稳,并且不会抵消现有分析中的整体骨折减少。

DPP-4 干扰器和元成像:骨-新元选项

双脂酸酯(Dipeptidyl peptidase-4)抑制剂(sitagliptin, linagliptin, saxagliptin, amlogliptin)在心血管结果试验中始终表现出对骨密度和骨折风险的中性作用,它们的重量中性特征和最小的低血压风险使得它们成为关心骨骼健康的老年人的合适选择.

美特成因是2型糖尿病管理的基石,它似乎也有利于骨。 观察研究表明,美特成因使用者的骨折率低于使用其他口服药剂的人。 拟议的机制包括胰岛素灵敏度提高、骨组织氧化应激作用降低、通过AMPK活化可能直接导致骨质效应。 作为唯一具有安全、疗效和骨质中性综合证据基础的药剂,美特成因仍然是其他疗法的基础。

临床证据: 量化骨密度减少

糖尿病药物与骨骼丧失之间的联系得到了综合临床研究的支持. 2021年的系统审查和网络元分析包括了38个随机化的控制试验,超过70,000名参与者量化了各种葡萄糖低药对BMD和断裂结果的影响.

对硫代亚硫代丁二烯而言,分析显示,与安慰剂相比,脊椎骨BMD的年下降率要高1.1%,而骨折的危害比为1.56 (95% CI,1.32-1.85 ) 。 脑膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外膜外

除了这些针对具体药物的分析之外,必须认识到糖尿病本身会带来独立的骨折风险。 与一般人群相比,1型糖尿病患者的臀部骨折风险增加了3至6倍,而2型糖尿病患者的骨折风险在适应BMD后也增加了1.3至2倍。 这种现象被称作糖尿病的骨骼疾病 — — 由骨质微骨质构造不良、皮质孔隙增加和高精度的凝胶末端产物积累而来,削弱了碳酸盐的交叉链路。 药物引起的骨折的附加负担可以使患者在临床上表明骨折已经达到临界值。

识别危险人口

使用这些药物的患者并非都会有骨折,但某些人群需要提高警惕。 绝经后妇女由于雌激素退缩而面临骨质疏松的基线风险,而添加TZD或Canaglifrozin可以加速骨折,超过仅从衰老时预期的。 70岁以上的男性、体重低(体重指数低于21千克/平方米)的个人、先前脆弱骨折的患者以及同时使用克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克氏克

治疗的持续时间是另一个关键变量。 带TZD的BMD损失在启动后6-12个月内就可测量,并且持续至少2-3年的稳步速度。 对于SGLT2抑制剂来说,对骨骼的影响可能在12-18个月内出现。 需要这些药剂的病人在这些时间框架之外,应当考虑进行骨骼健康监测。

肾脏功能也改变风险。 慢性肾病患者(估计光滑滤取率低于60mL/min/1.73 m2)更容易受SGLT2抑制剂的磷酸盐和FGF23效应的影响,从而可能扩大骨骼周转。 同样,糖尿病和共存的超对流性甲状腺病或维生素D缺乏症患者在接触进一步抑制矿物代谢的药物时,面临更复杂的风险。

保护骨质健康的实用战略

基线评估和监测

主动的骨质健康评估应纳入常规糖尿病护理。对于主动或持续进行TZD或Canagliflozin的患者,应考虑以下方法:

  • 双能X射线吸收测量扫描: 在开始高风险药物之前获得一个基底脊椎和臀部的DXA,12至18个月后进行重复扫描以量化BMD的变化。 对于已经通过治疗而确定的病人,仍有必要进行基准扫描以记录当前的骨骼状况。 由谢菲尔德大学提供的断裂风险评估工具(FRAX)可以将BMD数据与临床风险因素相整合,以估计10年的断裂概率。
  • 实验室评估:[测量血清钙、磷酸盐、25-羟基维他明D、完整的甲状腺激素和克赖丁因。 对于在克赖克洛夫洛津的病人,每6到12个月监测一次这些参数,因为上升的PTH可能表明新出现的维生素D不足,需要补充。
  • Fall 风险筛查: 简单筛查最近跌倒,步道不稳定或使用行走辅助器具的问题可以识别出可能受益于物理治疗或职业治疗评价的患者. Insulin使用者应该被具体询问低血糖频率和时间.

营养优化

足够的钙和维生素D摄入量构成了骨质健康保护的基础。 医学研究所从饮食来源和补充剂中推荐每天1000-1,200毫克的钙总量。 乳制品、强化植物奶、叶绿蔬菜和钙定豆腐的膳食钙更受欢迎,由于对高剂量补充钙的心血管安全的关切,每天只能给那些不能仅靠饮食满足需要的人提供500-600毫克的补液。

由于肾脏活性降低,使用SGLT2抑制剂的患者对维生素D的要求可能更高. 目标血清25-羟基维他明D含量为30纳克/毫升或更高,通常需要每天1,000至2,000个维生素D3. 对有记录的缺乏维生素的患者或那些在克兰克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克

镁和维生素K对骨质健康也十分重要,但除非有文件证明存在缺陷,否则不建议除饮食摄入外进行例行补充.

演习

重量和耐受性运动通过机械装载刺激骨骼形成,并增强肌肉强度和平衡。

  • 重心有氧活性:[ 在一周的大部分时间里,至少30分钟内走走走跑走走走走走走跳走跳跳跳或徒步。 对于步态不稳定的病人,有监督的行走程序或以水为基础的练习提供了更安全的替代方案。
  • 抵抗训练: 每周使用抵抗波段、自由重量或以主要肌肉群为重点的重量机器进行两到三次训练。渐进超载-逐步增加重量或抵抗力-优化骨骼刺激。
  • 校正训练:[ 太极拳,瑜伽,或特定的平衡练习(单脚站,脚跟相接行走)能减少倒下的风险,对老年人来说特别有价值.

已确诊骨质疏松症或前脊椎骨折的患者应避免有高影响活性(跳出,跑出)或涉及脊柱弹性活性(横行,坐起)会增加骨折风险的活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活

药品管理和替代品

当发现药物引起的骨骼损失时,临床医生应考虑修改糖尿病治疗方法。

  • 美道: 作为一线疗法,美道提供有利的骨质特征,并且应该在所有患者中继续使用,除非有相反的或不可容忍的. 将美道与其它药剂相结合可以减少对高风险药物的需求.
  • DPP-4抑制剂: 这些剂有效,能很好的用,能保持骨中性,使其得到适当的加成疗法,特别是在老年,因为那里,低血糖和骨安全是首要的关切问题.
  • GLP-1受体激动剂: 除了潜在的骨效外,这些药物还提供了心血管风险降低、体重减少和低低低的低血糖风险。 血浆、百合和杜拉格卢特提供了强大的甘油效应,可以使TZD或胰岛素停止使用。
  • 开关SGLT2抑制剂: 对于需要SGLT2抑制以作心肺保护的患者,由于在大型试验中没有断裂信号,dapagliflorzin或empagliflorzin可能比canaglifozin更可取.

骨质疏松疗法应该被考虑到当BMD T-分数在臀部或脊椎下跌至-2.5以下,或者当FRAX10年概率超过治疗阈值(在美国,主要骨质疏松性骨折通常为20%,而臀部骨折为3% ) 。 双磷酸盐仍然是一线疗法,可以去苏马布、三相parate,或者罗莫索马布留作高风险患者或二磷酸酯的不耐药者。

新兴研究和未来方向

糖尿病骨病领域正在迅速演变. 研究人员正在调查一些新颖的生物标记,这些标记可以在BMD衰减被检测出之前识别出有药物引起的骨损风险的患者. 环绕骨细胞标记如斯克列罗斯丁和迪克科普克一等最终可能引导治疗决定,预测哪些患者会失去TZD或SGLT2抑制剂上的骨.

新的胰岛素配方和运载系统,包括超长效模拟和闭锁式系统,旨在通过防止下垂来降低低血糖率并间接降低骨折风险。 同样,新型的非胰岛素制剂,如双基活性激素和GLP-1受体激动剂,显示出在早期试验中在没有骨安全信号的情况下控制下甘油和减重的希望,尽管等待着长期的数据。

监管机构继续监测所有糖尿病药物的上市后骨安全数据。 欧洲药管局最近更新了Canagliflozin的开具处方信息,以包括骨健康警告,并且已经对一些TZD标签进行了类似的更新。 临床医生应该查阅当前开具处方的信息,并保持对监管机构安全通信的警惕。

将骨质健康纳入糖尿病护理

美国糖尿病协会现在建议,所有65岁及65岁以上糖尿病患者以及有风险因素的年轻患者都考虑进行骨骼健康保护以及甘油控制,建议对65岁及70岁男性进行DXA筛查,同时对高危患者进行早期筛查。

对使用TZD或Canagliflozin的病人来说,DXA筛查的门槛应该被降低5-10年,重复扫描间隔应该被缩短到12-18个月,而不是标准2-3年。 任何在服用这些药物时持续骨折的病人都应该立即接受骨质健康评估并考虑治疗的改变。

共同决策对于平衡糖尿病药物的代谢利益与骨骼风险至关重要。 对许多患者来说,SGLT2抑制剂的心血管和肾脏利益高于骨骼关切,特别是如果预防措施得到实施。 同样,TZD在选择的胰岛素抗药性患者中仍然可以发挥作用,只要对骨骼健康进行主动监测。

结论

长期使用某些糖尿病药物降低骨密度的潜力代表了临床上的重大关切,值得纳入常规糖尿病管理。 Thiazolidinediones和Canagliflozin具有已确立的骨损和骨折加速风险,而胰岛素疗法主要通过与低血糖有关的倒塌来增加风险。 Metformin、DPP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂为大多数患者提供了有利于骨的替代品。

一种包含基线骨质健康评估、定期监测、营养优化、开药和深思熟虑的药物选择的积极主动方法可以减轻这些风险,同时保持对甘油的控制。 随着糖尿病药效的继续扩张,保持对骨骼副作用的认识将有助于在整个生命周期中保持代谢健康和骨骼完整性。

临床医生和寻求更多信息的病人可参考美国糖尿病协会[、内分泌学会和骨健康与amp;骨质疏松基金会[ 的指南。