岛细胞移植程序概述

岛细胞移植已成为针对1型糖尿病患者的一种有希望的细胞疗法,提供了近乎正常的血糖调节和免受外出胰岛素感染的潜力。 但是,这种手术并非没有重大风险和并发症。 在权衡潜在危害时,了解这些挑战对患者和医护人员都至关重要。 本条对与岛细胞移植程序相关的风险和并发症进行了深入、循证审查,涵盖了移植前的考虑、手术风险、免疫挑战、长期结果以及减轻这些问题的新战略。

这种方法包括将胰岛素生成的β细胞从已死捐献者胰脏中隔离出,并通过入口静脉将它们注入受体肝脏。 选择肝脏是因为其丰富的血液供应和 Islet 活化能力。 虽然这种方法已经证明成功,但也引入了与肝环境相关的独特的并发症。 孤岛隔离本身是一个微妙的过程;捐献器官的质量、酶消化和净化步骤都影响着收获的岛体的存活能力和数量。 体积高的中心效果更好,但变化性仍是一个挑战。 通常,该程序是在局部麻醉下进行的,其作用比胰岛移植更少,但风险范围从程序并发症到终身免疫抑制挑战。

程序和外科风险

出血和出血

将小岛注入入门静脉有出血的危险,特别是肝脏穿刺地点的出血。 出血可能是腹内出血或次胸出血,在罕见情况下可能需要输血或手术干预。 经验丰富的干预放射学家进行手术时,风险一般较低(估计2–5% ) , 但风险仍然严重。 患者通过超声波或CT扫描后检测出出出出血。 在大范围情况下,需要干预的重大出血的发生率不到2%,但小出血更为常见。 过去20年中,使用超声导管和小心针扎针的方法降低了这些风险。

门户性葡萄激素

将静脉细胞注入门户的血管系统,可引发血栓,或血栓形成,在门户静脉或其分支中。 这种复杂情况在大约5-10%的程序中发生,并且与较大的口粒组织更相常见。 门户静脉血栓产生可能导致肝酶升高、腹痛,在严重的情况下,可导致门户高血压或肝功能障碍。 抗凝血原协议经常用于前接后注射,以减少这种风险,但仔细监测门户静脉流动至关重要。 输血过程中使用肝素和后低分子重量肝栓血率已经显示可以降低血栓率。 此外,将口粒准备量控制在10-15毫升以内,以尽量减少门户压力的增加。

肝活酶和肝脏固化

肝酶的瞬间高升(ALT,AST)由于局部的炎症反应和被岛膜所活化,在岛膜移植后很常见。 更值得关注的是肝脏分泌物高胰岛素浓度(肝脏脂肪渗透)的发育。 虽然这种分泌物通常温和可逆,但递入性分泌物会损害肝功能。 常规成像和肝功能测试是长期后续检查的一部分。 使用核磁共振研究的研究表明,在第一年里,高达40%的患者会发展出某种程度的肝质分泌,但大多数病例随着分泌功能下降而得到解决。 这种现象对肝脏分泌物移植来说是独一无二的,而且与胰外移植无关。

与程序有关的感染

输液程序本身就具有感染的微小风险,包括围膜炎、肝脏出血或败血症。使用免疫抑制剂会进一步增加易感性。严格的消毒技术和预防性抗生素是标准。此外,由于捐赠地被培养和加工,存在着微生物污染的风险;严格的测试和质量控制至关重要。 岛内隔离实验室必须坚持良好的制造做法(GMP ) 。 污染率很低(在经验丰富的中心不到1% ) , 但一旦发生,它们会导致遗传性丧失和严重的系统性感染。 传播捐赠者传染的感染,如细胞病毒(CMV)的风险也存在。 捐赠者经过彻底筛选,根据捐赠者和接受者的血清液来进行抗病毒预防。

免疫风险和拒绝

急性细胞拒绝

尽管使用了强效免疫抑制药物,但接受者的免疫系统仍然可以攻击并摧毁被移植的黄蜂. 急性排斥的特点是: 肝功能迅速下降,通常通过血糖水平上升和C-peptide生产减少而发现. 肝脏移植的活检很难; 因此,拒绝往往通过临床和连环代谢测试被诊断出,拒绝事件通过脉冲类固醇或调整免疫抑制药来管理,但会导致部分或完全丧失了肝功能. 拒绝的诊断具有挑战性,因为肝脏场所不易被接受活检取. 超前标记如HbA1c的上升,C-peptide的丧失,以及葡萄糖的可变性的变化等。 一些中心已经探索了C-peptide梯度的门户静脉血取样,但这并非常规。

长期拒绝和递减损失

随着时间的推移,许多患者的岛状移植功能逐渐下降,即使没有明显的急性排斥。 这种慢性移植损失被认为通过自体免疫复发(最初的自体免疫细胞受袭)和过敏免疫反应得到缓解。 肝脏中的纤维化和失活性物质会助长最终胰岛素依赖。 来自岛状移植合作登记(CITR)的数据显示,在移植后一年,大约50-60%的患者仍然处于胰岛素依赖状态,但这一数字到五年后下降到20-30%。 长期移植存活仍然是一个主要障碍。 慢性移植损失是一个缓慢的过程;许多患者在几年中保持部分功能,即使需要一些补充胰岛素,也能够改善对细胞的控制。 机制包括慢性炎症、氨基素沉积和免疫抑制药物的毒性。

自动免疫再现

由于1型糖尿病的根本原因是β细胞的自体免疫攻击,因此同样的自体免疫过程可以针对移植的黄蜂。即使有系统性免疫抑制,也会发生选择性地破坏β细胞。正在进行的研究侧重于诱发耐受性或使用免疫抑制来防止这种再生。 自动抗体(如抗GAD和抗IA2)在移植前后可以被检测出,其存在可能与更糟糕的结果有关。 一些中心监测这些抗体以指导治疗。 反复出现的自体免疫现象在岛和胰腺移植中都有详细记载,它强调了对专门针对自体免疫成分的疗法的需求。

免疫抑制疗法的风险

所有岛移植接受者都需要终生免疫抑制以防止拒绝。 目前的标准协议包括了Tacrolimus, mycophenolate mifetil等剂和皮质类固醇(尽管类固醇在许多协议中被粘住或避免 ) 。 这些药物的副作用是重大的,并且构成该程序的一些最繁琐的并发症。

肾毒性

肾脏功能必须受到认真监测,许多患者在一段时间内都经历了光滑滤血率(GFR)下降。 在有糖尿病前肾上腺炎的患者中,这种风险会增加。一些患者可能需要减少剂量或转换为替代剂来保持肾功能。慢性肾病是长期岛移植患者发病的主要原因。 大约20-30%的患者在移植后头五年内会出现临床上显著的GFR下降。为此,考生在移植前必须具有足够的肾功能(GFR > 60-80 mL/min ) 。 已经探索了Sirolimus的治疗方法以减少钙素抑制剂的暴露,但他们也面临自身的风险,包括血疏松症和延迟的伤口愈合。

感染

免疫抑制极大地增加了机会性感染的风险。 细菌感染(尿道、呼吸道)、病毒感染(CMV、EBV、BK病毒)和真菌感染(candida、Aspirillus)更为常见。 预防抗病毒和抗风剂经常被使用,患者必须警惕任何感染迹象。 严重的感染可能导致住院和肝脏丧失。 CMV感染尤其值得关注;许多中心使用valganclovir预防3-6个月。 BK病毒可以引起肾炎,特别是免疫抑制性更强的患者。 感染风险在注射最强烈的第一年中最高。

恶性

慢性免疫抑制与某些癌症发病率的增加有关,特别是移植后淋巴增生障碍(PTLD,常与EBV有关 ) 、 皮肤癌和Kaposi的沙科。 常规皮肤病监测和癌症筛查至关重要。 恶性肿瘤的风险比固体器官移植低,但临床上仍然很重要。 PTLD在大约1—2%的岛移植接受者中出现,而肾脏移植或肝脏移植的比例较高。 皮肤癌风险随着累积的阳光照射和免疫抑制而增加;建议患者使用防晒并进行年度皮肤检查。

元数据效应

免疫抑制药物可以加剧与糖尿病有关的代谢问题。 塔克罗利穆斯在移植后会导致新发性糖尿病,或者恶化对甘油的控制,这在旨在改进这种控制的程序中具有讽刺意味。 皮质类固醇虽然使用较少,但能促进高血糖、体重增高、高血压和骨质疏松。 肌细胞细胞细胞细胞通常会导致胃肠道紊乱(鼻塞、腹泻),从而影响生活质量和营养状况。塔克罗利穆斯还曾被卷入胰腺β细胞毒性;它可以直接减少胰岛素分泌。 这也是一个主要关注的问题,因为它可能破坏移植的目的。 一些中心使用低剂量的胸膜炎与其他剂结合来将这一效应降到最低。

心血管和肾上腺素序列

高血压和高脂症是免疫抑制的常见副作用,导致心血管风险。 与塔克罗利穆斯引起的肾上腺毒性相结合,患者面临双重负担。 心血管疾病是移植接受者死亡的主要原因,对风险因素的审慎管理至关重要。 血压和脂质靶向对移植患者的侵犯性一般比较强。 Statins通常被开具预防药,并且选择了抗兴奋剂以避免肾上毒性。 尽管采取了这些措施,5-10年间,心血管病发生率大约为10-15%。

长期引力函数和胰岛素独立

部分功能和胰岛素治疗

并非所有患者都实现了胰岛素完全独立。 许多人都经历过部分分泌功能,这意味着他们仍然需要一些胰岛素,但需要大大改进了对甘油的控制并减少了低血糖的发生。尽管这仍然是有益的,但这意味着免疫抑制的风险是在没有完全预期好处的情况下发生的。 患者必须接受目标往往是改善控制而不是完全分泌胰岛素的自由。 部分分泌功能的患者可能达到HbA1c水平低于7%,并接近消除严重的下垂性贫血,这可能会改变生命。然而,持续胰岛素的需求在心理上令人失望。 进行移植的决定应当基于对结果的现实理解。

随时间推移而下降

类似地,人们发现,基因移植功能在几年后会逐渐减弱。 原因有多种:长期拒绝、自体免疫再生、免疫抑制毒性(包括直接损伤岛体)和胰岛素抗新陈代谢应激。 正在探索异地移植、干细胞衍生岛和封装装置等策略,以解决这种局限性,但目前没有一种策略是标准。 重新移植可以恢复某些患者的胰岛素独立,但又使他们面临程序风险,需要修正免疫。 肝脏场所可能会变得纤维化,从而更难于进行输液。 替代植入场所,如全真邮袋、次真皮空间或胃分肌瘤,正在接受调查,以便更容易再移植并减少诸如分解症等并发症。

患者选择和移植前评价

考虑到风险,仔细的病人选择至关重要。 候选人必须具有严重、致残的低血糖或低血糖,尽管医疗治疗已经优化。 额外标准包括适当的肾功能(可以承受肾中毒免疫抑制 ) 、 缺乏主动感染或恶性,以及心理准备坚持复杂的医疗方案。 移植前的工作包括心脏评估、糖尿病并发症评估以及彻底的感染筛查。 肾病晚期病人可能更适合同时胰腺-肾移植。 评估还包括对病人的支持系统进行评估,因为移植后护理的需求很大。 建议使用经验证的工具进行心理社会筛查,以查明有不守规风险的病人。

备选办法和演变中的办法

对于免疫抑制相关并发症风险高的患者,替代方法包括先进的胰岛素分泌技术(hybrid closed-loop system),胰腺移植,或参与新叶片封装装置的临床试验,这些装置保护了受免疫攻击的叶片,但没有系统免疫抑制。封装是最有希望的前沿之一,使用半透膜,使胰岛素和葡萄糖能够通过但阻断免疫细胞和抗体。然而,这些技术仍然具有实验性,尚未广泛获得。最先进的封装方法是宏观封装装置,如ViaCyte(现为Vertex) PEC-Direct产品,在第一阶段/2阶段中已经显示取得了一定的成功。但是,封装仍然面临氧气供应不足、设备周围纤维化以及耐受限的挑战。另一种方法是使用干细胞衍生物,这些细胞可以提供无限的β细胞源,这些技术在早期临床试验中,长期的安全性和数据尚未获得。

心理社会与生活质量

终生免疫抑制、频繁出诊和遗传存活的不确定性会影响心理健康。 抑郁和焦虑在移植接受者中很常见。 支持小组、咨询和与移植团队的仔细沟通是护理的重要组成部分。 从积极的一面来看,实现良好遗传控制的人经常报告生活质量的显著改善、对低血糖的恐惧降低、生活方式的更灵活。 接受岛移植的决定必须同时权衡这些复杂的心理社会因素和医疗风险。 使用经验证的生活质量仪器(如SF-36、DQOL)的研究显示,成功移植后身心健康领域有了显著改善,特别是缓解了低血糖恐惧。 然而,药物副作用和监测的负担可以抵消一些好处。

结论

岛细胞移植为1型重度糖尿病患者提供了一种变革性治疗选择,为改善甘油稳定性和避免危及生命的低血糖提供了希望。 但是,该程序带来了很大风险,包括程序并发症(血栓、门静脉血栓)、急性和慢性拒绝、长期性遗传功能下降以及终身免疫抑制(感染、肾毒性、恶性肿瘤和代谢干扰)的重大副作用。 持续的医学监测和多学科护理团队对于管理这些风险至关重要。 由于研究的进步、封装异位疗法、耐受诱导协议和干细胞衍生产品可能会减少对重免疫抑制的需求并改进长期结果。 患者和临床医生必须参与彻底、共同的决策,以确定移植的潜在好处是否超过每个个案的风险。

患者可参考诸如美国糖尿病协会]、岛上合作移植登记、国家糖尿病和消化和肾病研究所等资源。此外,临床试验信息可在临床试验[gov 中提供,供那些探索新兴疗法的人使用。了解各种潜在风险和并发症对于对转移细胞移植作出知情决定至关重要。