与糖尿病有关的循环纤维化症的负担

循环纤维化-相关糖尿病(CFRD)是一种独特的常见的共生性,深刻改变了细胞纤维化(CF)的轨迹。 与更熟悉的1型或2型糖尿病不同,CFRD源于CF独特的病理学,结合了胰岛素分泌的主要缺陷和由慢性炎症和感染所驱动的不同程度的胰岛素抗药性。 未诊断或管理不善的CFRD的临床后果很严重:肺功能加速和不可逆转地下降,营养衰竭恶化,死亡率大幅上升。 由于CFRD通常多年来阴险地发展,系统筛查不仅仅是临床建议,而是直接影响到长期生存的全面CF护理的基石。 没有严格的筛查程序,早期干预的关键窗口经常被错过。

流行病学和自然历史

生育和生殖系统疾病发病率随着年龄的增长而稳步上升,到10岁,有生育和生殖系统疾病的儿童中约有5%至10%的患有过敏性糖激素的发病率异常;到20岁,生育和生殖系统疾病发病率达到20%至30%,到40岁,有生育和生殖系统疾病的人中超过50%受到影响;患生育和生殖系统疾病的妇女风险特别高,而且面临更糟糕的预测,部分原因是怀孕的代谢要求和免疫反应方面的性别差异;患有严重的生育和生殖系统疾病转化症的儿童,如F508del同性蛋白,更有可能早些时候发展生育和生殖系统;生育和生殖系统疾病发病率比有正常生育和生殖系统的人增加三倍多;在正式诊断生育和生殖系统疾病前一年,强迫过量可大幅下降一秒钟(FEV1),这低估了对持续、主动检测的需要,而不是依赖临床症状。

病理学:胰岛素缺乏症作为核心缺陷

CFRD的开发首先从基本的CFTR蛋白功能障碍入手,这导致分泌层变厚并阻碍胰腺管,这导致出血胰腺逐渐被破坏,继而导致兰杰汉斯岛的纤维化和脂肪渗透;随着时间的推移,β细胞质减少,损害胰岛素分泌;然而,胰岛素生产的下降是渐进的;在早期,剩余的β细胞往往可以在健康稳定期间得到充分补偿;在生理紧张时期,如急性肺分泌、系统性腺素使用或高血压入肠素;这些压力使相对胰岛素分泌缺乏,导致间歇性后性高血压;如果留有不动,慢性高血压本身会进一步损害细胞在葡萄毒循环中的功能,加速催化,并促进一种亲发性炎状态,使肺炎恶化;这种病原性检查方法仅能解释为何对肺炎进行快速检测。

筛选方式:优势和局限性

金本位:2-Hour口服葡萄糖耐受性测试

Annual screening with the 2-hour oral glucose tolerance test (OGTT) beginning at age 10 remains the standard of care recommended by the Cystic Fibrosis Foundation, the American Diabetes Association, and the European Cystic Fibrosis Society. The test is performed after an overnight fast of at least eight hours. A glucose load of 1.75 grams per kilogram of body weight (maximum 75 grams) is administered orally, and plasma glucose is measured at fasting, 60 minutes, and 120 minutes. Interpretation follows established thresholds:

  • 天然葡萄糖耐受性:快活葡萄糖低于126毫克/干液,2小时葡萄糖低于140毫克/干液.
  • 授精葡萄糖耐受性: 2小时葡萄糖分量在140至199毫克/日升之间.
  • CFRD:快活葡萄糖含量为126毫克/日升或更高,或2小时葡萄糖含量为200毫克/日升或更高,单独一天确认或伴有经典症状.
  • 不确定的甘油:[ 1小时的葡萄糖为200mg/dL或更高,正常值为2小时,是未来向CFRD发展相关的新兴风险类别.

OGTT 与CF 相适应,因为它能有效捕捉到妊娠后高血糖,这几乎总是最早的异常。 适当的测试条件至关重要:患者必须处于正常的健康状况,没有急性疾病或肺部发作,在测试期间应保持座位,不进行紧张的活动。 与疾病有关的假阳性会导致不必要的诊断混乱或不适当的治疗。

HbA1c 和快活葡萄糖的有限作用

血红素A1c(HbA1c)和收割等离子糖(FPG)在CF人群中的筛选测试中表现不佳。由于慢性炎症、出血和缺铁导致红细胞转接增加,HbA1c在CF中被错误地降低。 即使使用了调整阈值,HbA1c检测CFRD的敏感性也只有40%到60%。 同样,收割葡萄糖也是一种不足的筛选工具,因为大多数CFRD在疾病发作后期之前一直保持正常收割葡萄糖。 仅仅依靠这些测试,就会推迟诊断,并错过早期干预的窗口。 但是,一旦CFRD被诊断出来,HbA1c可以作为跟踪长期甘化控制的一个二级指标,为凝结者提供与最近的输液或铁状况一样的临床医生说明。

持续葡萄糖监测作用的扩大

连续的葡萄糖监测正在迅速增加,作为CF护理的一种补充筛选和监督工具。CGM设备每5至15分钟采集一次间质葡萄糖水平,详细描述几天的糖分可变性。越来越多的证据表明,CGM能够检测出异常的葡萄糖出行,特别是春后突起和夜行性高血症,而一个年度OGT都忽略了这些症状。在许多CF中心,CGM现在被用来识别早期葡萄糖异常患者,他们可能受益于更密切的监测或先发制人的营养和生活方式咨询。在一定范围内(TIR,通常被定义为葡萄糖70至180毫克/升),超范围时间(TAR)等计量指数正在被评估,作为CFRD的潜在诊断阈值。虽然CGM尚未被视为一个独立的诊断工具,但为持续的监测、病人参与和指导胰岛治疗调整提供了实际的优势,特别是在那些有复杂表或重度无法耐受的病人。

执行成功的筛选协议

频率和时间

使用OGTT进行年度筛查是所有10岁及以上患者的最低标准,但某些临床情况需要更频繁的检测。已知葡萄糖耐受性受损的患者应当每隔6个月重新检测。任何需要静脉注射抗生素或肺激素的系统皮质活化症的发作,都应在康复后再次进行葡萄糖评估。肺功能的迅速下降或未解释的体重损失,尽管摄入了足够的卡路里,也应立即启动对未诊断的CFRD的调查。目前没有证据表明支持将筛查间隔延长到一年后,即使是在有一贯正常的OGTT结果的患者,因为CFRD的风险持续并随着年龄的增长。

10岁以下儿童的筛查

由于儿童发育速度差、发育不良、肺部反复发作或FEV1没有解释的下降,因此在10岁之前不建议进行例行检查,但不论年龄大小,都应严格考虑接受高剂量高剂量葡萄球菌类过敏性胸膜麻痹或其他症状的儿童,他们还面临短暂或持续高血糖和优异葡萄糖监测的风险。

怀孕和生育

怀孕给患有CF并可能未发现胰岛素缺乏症的妇女带来很大的代谢压力,所有患有CF的孕妇应在怀孕24至28周时接受75克的重活性脑炎检查,检查妊娠糖尿病和CFRD;已知已经存在的CFRD的妇女应得到孕前咨询,以优化对甘油的控制,因为产妇高血糖症增加了早产、出生体重不足和孕产妇感染的风险;CF专家和妇科医疗小组之间必须密切合作,才能管理这些高风险的怀孕。

移植后监测

接受固态器官移植,特别是肺或肝移植的有CF的人,在移植后新发性糖尿病的风险会增加。含有钙素抑制剂和皮质类固醇的免疫抑制药剂会增加这种风险。 移植后应立即开始筛查,并无限期地进行。在这种人群中,OGTT比快快糖或HbA1c更敏感。 硬糖管理对于降低过量葡萄糖排斥、严重感染和心血管并发症的风险至关重要。

克服有效筛选的障碍

尽管有明确的指导方针,但一些障碍仍然会阻碍持续的CFRD筛查。 健康与健康部的治疗需要时间,需要2至3小时的专程诊疗,许多患者发现葡萄糖溶液不适宜或令人恶心。 青少年和成人患者已经管理复杂的日常CF治疗方案,并增加了被视为负担的每年检测,这会导致患者的坚持率下降。心理障碍,包括担心糖尿病诊断或糖尿病困扰,也可能导致患者避免筛查。健康与健康部的护理小组可以通过明确传达筛查的理由来克服这些障碍,强调早期检测CFRD可导致整体健康改善,而不是增加护理的复杂性。 提供标准的书面检测指导,允许患者在测试期间保持舒适的环境,并提供替代的筛查方法,如CGM,以在适当时提高可接受性。 健康部的饮食师、心理学家和社会工作者在教育过程中,通过传播筛查是一种增强能力的手段,而不是惩罚性的义务。

CFTR 模块对CFRD筛选的影响

高效CFTR调节疗法的引入,特别是由lexacaftor、tezacaftor和ivacaftor(ETI)结合而来,通过改善CFTR功能并减少许多患者的疾病发展,使CFC护理发生了革命性的变化。 调节器对糖耐受性的影响是复杂的,在个人中也各不相同。一些患者在胰岛分泌和糖耐受性正常化方面都经历了显著改善,这可能是由于系统炎症减少和胰腺功能改善所致。另一些患者可能会出现糖分泌控制下降,可能与快速增重、改善营养吸收和代谢需求增加有关。 模块并不能消除持续CFRD筛查的需求。事实上,由于患者寿命更长和更健康,CFRD的累积寿命风险可能仍然很大。每年应对所有患者进行调节疗法的OGTT或CGM监测,以发现糖状况的变化并指导及时干预。

临床结果和早期发现的好处

早期发现CFRD可以迅速启动胰岛素疗法,这仍然是治疗的基石。与2型糖尿病不同,CFRD主要是胰岛素缺乏症,口服低血糖剂一般不推荐作为一线疗法。CFRD的胰岛素疗法与身体质量指数的有意义的改善、肺功能的稳定性以及肺部发作频率的降低有关。研究表明,FEV1的下降在诊断后不久就开始了,但诊断的延迟甚至一年都会导致肺功能下降,而肺部功能下降却从未完全恢复。除了肺和营养效益外,有效的甘油控制提高了能量水平,减少了住院人数,提高了生活质量。这些结果凸显了为何遵守筛选准则是CF护理中心的关键质量衡量标准,也是改善长期生存的关键因素。

未来方向:CFRD检测和管理

研究继续完善CFRD的诊断和监测方法. CGM衍生的测量标准,包括范围时间和甘油可变性,正在作为OGTT确定诊断阈值的潜在替代物进行研究. 关于基于CGM的诊断标准的共识可以简化筛选,减轻病人的负担并提供更丰富的临床数据. 葡萄糖以外的生物标记,如高级甘油最终产品,遗传风险分和β细胞功能的测量,最终可能确定需要更早或更密集筛选的病人. 最初为一型糖尿病开发的胰岛素自动输送系统或人工胰腺素技术,正在为CFRD探索,并可能为那些患有严重胰岛素缺乏症的人提供综合解决方案. 随着CF人口年龄和调压器的延长,CFRD的普及以及有效筛选的重要性只会增加. 大型多中心登记和实用的临床试验对于验证这些新兴方法并确保筛选战略始终符合CF社区不断变化的需要,对于CF社区来说至关重要.

二. 摘要和主要建议

循环纤维化-与细胞纤维化有关的糖尿病是一种独特的、进步的和临床上产生的共性,需要积极主动和系统的方法来检测。 从10岁开始的每年2小时口服糖耐受性测试是既定的筛查标准,并辅之以将早期诊断与更好的临床结果联系起来的有力证据。 临床医生必须认识到禁用葡萄糖和HbA1c的局限性,并避免将其用作OGTT的替代品。 持续的葡萄糖监测为风险分层和持续管理提供了宝贵的辅助,特别是在有复杂临床课程的病人或那些接受调制疗法的病人中。 特殊人群,包括10岁以下儿童、孕妇和移植后接受者,需要有针对性的筛查协议。 通过将年度筛查纳入常规CF护理,教育患者和家庭了解其重要性,以及迅速用胰岛素疗法治疗已确认的CFRD,供应商可以帮助维护肺功能,支持营养健康并降低CF人群的死亡率。

详细的临床指导,参见Cystic 纤维化基金会关于CFRD的临床护理准则( CFF CFRD 准则)和美国糖尿病协会护理标准(] ADA 护理标准[). 关于CF中CGM用途的更多信息,可参见所发表的关于囊肿纤维化中持续糖监测的文献. ].