硒补充和糖尿病:审查证据

硒是一种重要的微量矿物,人体需要微量地维持关键的生理功能,包括抗氧化剂防御、甲状腺激素代谢和免疫系统调节。 在过去20年里,越来越多的研究探讨了硒补充是否可能影响糖尿病的发展或发展。 硒补充是一种代谢障碍,它影响到全世界数以亿计的人,是发病率和死亡率的主要原因。 了解目前常常相互矛盾的硒和糖尿病背后的科学对于临床医生和病人至关重要,他们正在评估补充补充,作为全面管理战略的一部分。 这一条对现有的证据进行了权威审查,突出了潜在的益处和风险,并提供了基于最新营养科学的实用指导。

硒在人类生理学中的作用

硒主要通过将它加入到保护细胞免受氧化损害并调节去氧化后敏化信号途径的硒化酶中来,从而产生生物效应。最典型的硒化酶包括过氧化过氧化物(GPx1-4)、硫代红素还原酶(TrxR1-3)、碘去碘酶(DIO1-3)和去碘酶(SePP1),这些蛋白质催化了过氧化氢和脂类过氧化物的减少,将去氧氧化物再生成,将甲状腺激素转化为活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活

硒摄入不足会导致缺乏状态,最显著的是克尚病(一种地方性心肺病)和克申-贝克病(一种骨质病),两者都存在于土壤硒含量极低的地区。 相反,慢性过量的硒摄入会导致硒化,这种毒性状况表现为:蒜气味、脆发和指甲、皮肤损伤、恶心、疲劳,以及严重情况下的神经损伤和呼吸困难。 与其他微量矿物相比,缺乏和毒性之间的治疗窗口相对狭窄,因此,谨慎的摄入评估非常重要,特别是在考虑补充时。

除了抗氧化作用外,硒是免疫功能——增强自然杀手细胞活性以及T细胞扩散——和男性生育力的组成部分,因为它存在于精子线粒体中。 硒还调节了炎症信号,影响人口硬化,并可能在癌症预防中发挥作用,尽管这些效应取决于剂量,并因具体情况而异。

糖尿病的氧化应激反应:中央机制

糖尿病,一型和二型的糖尿病,其特点是慢性高血糖,导致反应性氧物种(ROS)的过度生产并损害内生抗氧化剂防御. 超高血糖引起的氧化应激由几种途径产生:通过多醇和六氯胺途径的通量增加;激活蛋白质性克酶C异构物;过量地生产出先进的甘油末类(AGE)和线粒体电子运输链;这种氧化性负担直接导致外围组织胰岛素抗受体,胰腺β细胞功能障碍(β细胞特别容易因低抗氧化剂酶表达而发生氧化损伤),以及神经病、肾上腺病、肾上腺病和心血管疾病加速等致弱性糖尿病并发症的出现.

由于硒支持过氧化物和硫代红素还原酶的过量活性,这些酶是可以解毒ROS的关键酶,因此人们假设增加硒摄入量有助于恢复糖尿病的再氧化平衡并减轻其氧化损害,观察研究经常报告糖尿病患者的血清的硒含量低于健康控制水平,尽管发现的各地区、饮食模式和化验方法差异很大,但是硒与糖尿病之间的关系很复杂,似乎遵循J-形状或U-形状的联系:低和过高的硒含量都可能增加糖尿病风险,而中度水平与最低风险有关,这种非线性模式使流行病学数据的解释复杂化,并突出表明在补充方面需要谨慎。

研究启示录:硒补充和糖尿病进展

临床试验和元分析研究了糖尿病中硒补充物,结果明显参差不齐,反映了基线硒状态、剂量、持续时间、研究人口和结果措施的差异。 一份在Nutrients 中发表的2016年综合元分析审查了11个随机控制试验,发现硒补充物(通常为100-200微克/日,为期6-12周)大大降低了快血糖,改善了胰岛素抗药性指数。 然而,这些有益效果主要出现在短期研究中,而且往往出现在基线硒水平较低的人群中。 长期试验和剂量较高的人群没有报告任何好处,甚至没有表明可能伤害。

一项最有影响的观察研究来自全国健康和营养检查调查,该调查表明,与低四分泌血清硒的参与者相比,最高四分泌血清硒的参与者糖尿病发病率要高得多,禁用葡萄糖的发病率也比低四分泌血清的人群高得多,同样,法国SU.VI.MAX试验——包括100微克/天硒(作为硒)在内的抗氧化剂补充初级预防研究——报告在7.5年中,特别是男性患2型糖尿病的风险增加,这些研究结果得到了其他群体研究的证实,如EVA研究和Olivetti心脏研究,这些研究将高硒水平与更严重的甘化控制和糖尿病发病率增加联系起来。

最近,2022年在临床营养中进行的系统审查和剂量反应元分析审查了27项研究,并得出结论,硒与2型糖尿病之间的关系是非线性:虽然硒缺乏与风险增加有关,但血清或血浆中硒含量超过130微克/升的硒含量与20%-30%的糖尿病风险有关,作者强调,已经充裕的人群中的硒补充可能没有好处,而且可能有害。

受控试验的潜在好处:

  • 抗氧化能力得到提高: 补充持续地增加红细胞和等离子体中的过氧化物(GPx)的过氧化物活性,这可能会降低糖尿病患者的脂质过氧化标记,如恶性脱氧醛(MDA)和8-异性.
  • 减少的系统炎症:[ 几个RCT报告C-反应蛋白(CRP),间列克金-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)在硒补充后显著减少,提示了抗炎效果.
  • 增强胰岛素敏感度:[ 在早糖尿病患者和有代谢综合征患者的短期补充(XX12周)改善胰岛素敏感度指数,可能通过调整胰岛素信号途径.
  • 人类数据仍然稀少,尽管在2型糖尿病人中,肾上腺病的一次小试验报告在硒补充后尿道分泌排出物减少。

可能的风险和关切:

  • 发热: 成人可接受上位摄入量定为400微克/日,超过这个阈值的慢性摄入会引发胃肠忧郁,疲劳,刺激,发发脱,被指甲被指,并产生金属味. 急性毒性是罕见的,但可能很严重.
  • 糖尿病风险增加和甘油控制受损: 高硒接触与更严重的禁食葡萄糖、高血压和2型糖尿病发病率增加有关,其机制包括导致胰岛素抗药性的去甲蛋白P过量表达。
  • 与药物的相互作用: 硒补充剂可以增强抗凝胶剂(如:华法林)的作用,并与以丙烯基化疗相相互作用。
  • 可变的个体要求: 最佳硒摄入量取决于基线状态,遗传因素(如SEPP1和GPX1基因中的多态性),肾功能(慢性肾病中硒排出作用受损)和饮食成分,一刀切的补活是不合适的.

机制:硒如何影响葡萄糖代谢

硒对糖尿病的双重影响可能来自它在抗氧化剂防御和胰岛素信号方面的细微作用。在生理量方面,硒有助于维持支持正常胰岛活性的再氧化环境。 足够的GPx活性可以防止过氧化氢的积累,在低浓度下,它作为胰岛素信号的第二信使,但高浓度会损害胰岛素受体自磷化和下游Akt活化。然而,超量的硒-特别是以硒化酮形式,会导致过量表达去硒化酮P(SepP1),Sepop1是一种将硒输送到外生组织的肝素,但已经证明,通过抑制AMP活性蛋白质亲子酶(AMPK)信号并增强脂原酶的表达,这种矛盾效应——如果高硒化酮P水平,则会导致细胞胰岛素的活性耐性,尽管抗氧化剂能力增强,但为何在细胞内酯含量高,可以解释为何会多得致致癌。

此外,硒会影响甲状腺激素代谢,这种代谢与葡萄糖顺位素密切相关。 脱碘酶酶(DIO1,DIO2,DIO3)是将正激素(T4)转化为活性三碘丙烯酮(T3)的去甲状腺蛋白质,甲状腺功能障碍——无论是下位素还是多位素——在糖尿病中都常见,可以改变代谢率、胰岛素敏感性和葡萄糖利用率。 硒状态的平衡可以扰乱这种微妙的内分泌轴,使代谢控制进一步复杂化。

新兴研究也凸显出硒在调节肠道微生,炎症和外生素方面的作用. 硒缺乏与肠道分泌和肠道通透性增加有关,这可能加剧系统性炎症和胰岛素抗药性. 反之,动物模型中的硒补充已被证明可以恢复有益的肠道细菌并减少内分泌性贫血,尽管缺乏人类的确认研究.

评价硒补充:剂量、来源和个人因素

饮食硒源

绝大多数人认为,仅靠食物来源就足以满足硒的需求。 巴西坚果是已知最丰富的饮食来源;单一坚果可以提供40至95微克的硒,这取决于土壤的浓度(巴西土壤中硒含量自然高 ) 。其他优秀来源包括黄鳍金枪鱼(每3盎司的含量约为90微克),沙丁鱼、比目鱼、虾、火腿、牛肉肝、鸡和鸡蛋。 谷物和蔬菜在硒含量方面差异很大,其生长土壤不同。在美国,由于土壤多变性和食物进口,硒摄入量一般是足够的(中等摄入量~100微克/天),但在低土壤硒含量的地区,如中国、东欧和新西兰,缺氧率更常见。 食用限制(如:醋、醋等,有饮食障碍者),麦氏综合征(克罗恩病、芹病),或那些长期接受乳化营养的人可能享有较低的硒和医疗监督的补充。

补充形式和生物利用率

硒辅酶有多种形式. 硒辅酶是生物可用量最大的一种,并且不具体地被分入蛋白质中去取代甲硫辅酶,提供了一个在需要时可以动员的储存池. 硒酸钠和硒酸钠是无机形式,吸收得较少,但对于短期再生仍然有效. 硒浓缩酵母通常含有硒辅酶作为主要物种. 多数临床试验使用剂量在100至200微克/日之间,但鉴于对葡萄糖代谢的潜在不利影响,许多专家建议在没有临床指示或医疗监督的情况下不要超过100微克/日.

谁能考虑补充?

根据目前的证据,对于有文件证明的缺乏者,如血清或等离子硒含量(<70微克/升)证实的缺乏者,或那些有高度缺乏风险者,如总的亲营养的病人、严重的胃肠道疾病患者或生活在低硒地区的病人,也许有必要补充硒;对于糖尿病或糖尿病前期患者,除非基线状况明显较低,否则不建议进行例行补充;美国糖尿病协会不批准糖尿病管理方面的硒补充,而是强调蔬菜、水果、全粒和精瘦蛋白的总体饮食模式,以及必要的体育活动和药理治疗。

特殊人口:CKD、老年人和遗传因素

慢性肾病在糖尿病中很常见,而且改变了硒代谢。 患有慢性肾病的病人由于饮食限制和透析过程中的缺失,经常会出现低血清硒,这可能会造成氧化性紧张。 一些小试验表明,低剂量的硒补充(50-100微克/天)可能会减少心血管事件,改善透析病人的抗氧化性状况,但关于甘油结果的数据有限。 老年人是另一个由于饮食摄入量减少和吸收中与年龄有关的改变而面临短缺风险的群体。 然而,由于杂质和多药性增加,老年人的任何补充都应受到认真监测。 硒基因的遗传多态性(例如SEPP1 rs3877899,GPX1 rs1050450)可能会影响硒代谢和糖尿病的风险;某些变异体可能更易受到短缺和过度的影响,这突出了个人营养方法的希望。

争议和未回答的问题

硒与糖尿病之间的关系仍然是营养学中争论最激烈的话题之一,有几个关键性的未决问题:

  • 逆向因果关系和混淆: 显示糖尿病中硒含量较高的观测研究可能反映倒向因果关系——糖尿病本身可以改变硒代谢、肾上腺清血或硒蛋白P生产,导致循环水平上升,独立于饮食摄入。
  • 心肌健康上的平面硒范围: 研究人员提出,血浆中存在"甜点",在80-140微克/升之间,糖尿病风险会增加,而糖尿病症状出现在低于此值。 然而,这一阈值在大范围,控制良好的试验中尚未得到确认,个体的可变性很大。
  • 对并发症对甘油增生产生的不同影响:[ 可能,硒的抗氧化剂好处在预防微血管并发症(肾上腺病,肾上腺病)方面比在改进甘油控制本身方面更为明显. 人类专门研究并发症终点的研究很少.
  • 长期安全: 多数补充试验只持续了3-12个月,中度硒补充剂(100-200微克/日)对糖尿病发病率和心血管结果的长期影响不明. SU.VI.MAX试验7.5年的后续试验表明可能存在伤害,但迫切需要进一步的数据。

2021年的一项系统审查抗氧化剂得出结论,在进行更严格,更长期的RCT,并有明确确定的主要结果(如发展到2型糖尿病,心血管事件,死亡率)之前,不能建议对糖尿病进行硒补充,审查还强调糖尿病患者不应超过可容忍的每天400微克的上位摄入水平,并且应当意识到,美因药物可能会降低硒吸收,从而随着时间的推移可能导致亚最佳状态.

对临床医生和病人的实用建议

鉴于目前的证据状况,有必要采取谨慎和个性化的方法。 糖尿病患者应该专注于从全食来源获取硒,而不是补充,除非通过实验室测试证实存在缺陷。 普通糖尿病患者不建议进行常规硒检测,但可以考虑在失眠患者、CKD或症状表明存在缺陷。 对于已经服用硒补充剂的患者来说,对剂量和理由的审查是谨慎的 — — 大量多维他命含有50-100微克硒,这一般是安全的,但可能没有必要的。

与保健提供者讨论的要点:

  • 评估习惯饮食中硒摄入量,特别是如果消费巴西坚果(每天限量为一至二)或高硒鱼。 食物记录可以帮助估计摄入量。
  • 如果存在慢性肾病,胃肠道疾病(如克罗恩病,阴道病,胃绕行),或限制性饮食,则考虑基线硒状态.
  • 如果使用补充剂,则会监测血清沉滞症(指甲、发型失落、金属味、蒜味等)的症状。 任何此类症状都应立即停止并进行医学评估。
  • 认识到补充硒不能替代标准的糖尿病治疗,包括低糖药物、饮食碳水化合物管理、正常的体育活动和血压/胆固醇控制。
  • 检查与药物,特别是抗凝胶剂和化疗剂的潜在相互作用,硒还可能干扰甲状腺功能测试.

结论:硒作为双刃剑

硒补充对糖尿病的发展呈现出令人惊奇但不完整的画面。虽然硒的抗氧化剂特性在理论上有助于减少氧化应激和炎症,这是糖尿病组织损伤的标志,而且甘油控制恶化的风险,加上治疗窗口狭窄,限制了它的日常用途。目前的证据并不支持使用硒补充剂预防或管理已经硒-累累的个人的糖尿病。但是,确保从整个食物中充分摄入硒对于整体健康仍然很重要,有助于抗氧化剂的防御、甲状腺功能和免疫能力。

随着研究继续解开硒、硒蛋白和胰岛素信号之间的复杂相互作用 — — 包括单个基因变异、肠道微生物组成和具体组织效应的作用 — — 临床医生应该保持谨慎,在没有明确迹象的情况下推荐补充剂。 个人营养,基于基线硒状况、饮食模式、遗传背景和共性,有可能决定未来的临床指南。 目前,大多数糖尿病患者最安全的建议是通过各种均衡饮食获得硒 — — 温和地强调巴西的坚果、精肉和海鲜 — — 并与了解其全面临床状况的保健专业人员讨论任何补充决定。

进一步阅读时,请参考《]NIH饮食补充书办公室的权威概况介绍[、美国糖尿病协会糖尿病医疗护理标准、营养素综合元分析(2016 )评价硒和葡萄糖代谢. 关于非线性关系的更多见解,见《糖尿病护理》的NHANES分析(2012 和最近《剂量-反应-元分析》营养(2022 )。