儿童肥胖症和自发性免疫疾病之间的新联系

儿童肥胖症在全球已经达到了流行程度,世界卫生组织报告说,2016年有3.4亿多5-19岁的儿童和青少年超重或肥胖。 眼下的后果 — — 如2型糖尿病、心血管紧张和共同问题 — — 得到广泛承认,但越来越多的研究却指出,这种影响更深、更阴险:免疫性疾病更容易感染。 免疫系统误袭身体组织,而儿童免疫性疾病状况在上升,肥胖症似乎是一个可改变的重大风险因素。 了解将过度残疾与免疫障碍联系起来的生物途径对于制定有针对性的预防和干预战略至关重要。 本条审查了将儿童肥胖症与免疫性疾病风险、基本机制以及临床医生和家庭的实际步骤联系起来的证据。

儿童肥胖的范围

儿童肥胖症的定义是,根据疾病控制和预防中心(CDC)的生长图,同龄和同性别儿童体重指数(BMI)在95分之以上。 疾病状况是由遗传、行为、环境和代谢因素的复杂相互作用造成的。 在过去30年里,儿童发病率翻了一番以上,青少年发病率翻了三倍。 贡献因素包括高卡路里、低营养饮食、减少体育活动、增加屏幕时间、社会经济差距以及可代代相传的遗传变化。 儿童肥胖症往往会进入成年期,使整个生命期的健康风险复杂化。 重要的是,肥胖儿童的脂肪组织并不是惰性;它积极保密影响全身生理,包括免疫功能的激素和煽动性调节器。 儿肥胖症的全球经济负担非常重,每年有数十亿元的直接医疗成本,生产力损失,使预防成为优先事项。

了解儿童中自动免疫疾病

免疫系统无法承受自抗原,对健康组织发动攻击时,就会出现自发性免疫疾病。在儿童中,常见自发性免疫疾病的特点包括:一型糖尿病(T1D)、青少年异病性关节炎(JIA)、儿宫疾病、包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎在内的炎性肠道疾病(IBD)、全身性性性乳腺炎(SLE)、多发性硬化症(MS)和自发性甲状腺炎。这些疾病的特点包括慢性发炎、器官损伤,而且往往需要终生免疫抑制疗法。世界许多地方的儿宫自发性免疫疾病的发病率不断上升,虽然遗传性前发性疾病起着一种作用,但人们日益认识到环境诱发因素。 肠道微生物、饮食、感染和新出现的证据表明,其肥胖症都是其中的一部分。 目前的估计表明,美国大约12名儿童中有1名儿童患有自发性免疫或自发性炎,有数继续攀升起。

肥胖程度变化函数

内分泌和免疫器官类脂肪组织

肥胖、二聚细胞扩张并功能失调,导致局部缺氧、细胞死亡,以及巨噬细胞、T细胞、B细胞和神经细胞等免疫细胞的渗透。 这些细胞产生亲发性细胞的级联,包括肿瘤坏死因子-α、间列克因-6(IL-6)和利普丁。 利普丁是一种调节食欲的激素,它也是一种亲发性细胞,在肥胖儿童中也呈上升的状态。 利普丁可以刺激自发性T细胞的活性,并损害调节T细胞(Tregs)的功能,后者通常抑制自发性免疫反应。 此外,阿迪蓬丁(Adiponnectin),一种抗发性增生因子,在肥中逐渐缩小平衡,进而导致发炎。 利普丁(Leptin)与免疫细胞之间的相互作用,形成慢性炎循环。

慢性低级炎症

肥胖脂肪组织所形成的细胞素环境会溢出到循环中,从而导致系统性低级炎症;这种持续的炎症状态会打破免疫耐受性;例如,在遗传上容易患一型糖尿病的儿童中,炎症的微生物可能加速胰腺β细胞的破坏;在易患乳腺病的人中,肥胖症的炎症可能会增加肠道通透性和肌肉免疫活性,增加自体炎反应对谷分泌的可能性;此外,IL-6和TNF-α等自体炎性细胞会直接影响抗原细胞的功能,扩大自抗原的表达,并促使耐受性丧失;肥胖儿童体内的C-反应蛋白质(CRP)水平不断升高,并成为与自体炎风险增加相伴的系统性炎症的标志。

Gut 微生化物 活体

肥胖症儿童往往减少了微生物多样性并抑制了产生短链脂肪酸的细菌的含量,如[]------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

维生素D 缺乏症

儿童肥胖症往往伴有维生素D不足,血清25-羟基维他明D含量低于20纳克/毫升的常见情况. 维生素D是一种强效免疫器;活性形态为钙醇,可增强调节T细胞功能,可减少亲炎细胞细胞(如IL-17和Interferon-gamma)的产生,并调节了腺细胞活性. 维生素D含量低一直与多种自失能疾病的风险增加有关,包括1型糖尿病、多发性硬化症、系统性狼乳激素和炎性肠道疾病. 脂肪组织中维生素D的固存,加上室外活性减少和饮食摄入量减少,有助于降低肥胖症和自发性免疫性细胞的可变性之间可改变的联系. 建议对有风险的儿童进行补充,使其血清含量达到30纳克/毫升以上,但需要进一步研究。

将儿童肥胖与特定自发性疾病联系起来的流行病学证据

1型糖尿病

许多组群研究都研究了儿童肥胖与一等糖尿病风险之间的关系。 “加速者假说 ” 提出由超重驱动的胰岛素抗药性会增加β细胞的代谢需求,使其更容易被免疫介质所破坏。 瑞典的一项大型登记研究发现,2-3岁体重高的儿童在童年时期有显著上升的风险,其概率约为1.5。 芬兰和美国也报告类似的结果。 对19项研究的元分析证实,儿童超重和肥胖与T1D风险增加30-60%有关,特别是在高风险HLA基因型中。 与二至三岁生物成份有关的发炎可能直接损害β细胞并引发免疫,加速了疾病过程。

西莉亚克疾病

矛盾的是,肥胖症儿童也可能患上阴道疾病,即由过量所引发的自体免疫性肠道疾病。 虽然典型的阴道疾病与体重不足有关,但越来越多的儿童在诊断时呈现出过重或肥胖。 儿科研究[ 显示,幼儿期较高的BMI Z分数与以后的阴道疾病自发性免疫有关,而不受过量摄入的影响。 其基本机制可能涉及肥胖引起的肠道障碍障碍障碍和改变肠道微生物,这助长了口腔阻力的丧失。 此外,利平等食用药可直接增强对阴道肽的诱发性反应。 临床医生应考虑超重儿童患上腹痛、疲劳或生长迟缓等非典型症状的阴道疾病。

少年精神病性关节炎

肥胖症与青少年异病性关节炎(JIA)有关的证据正在出现。 一个80多万儿童的加拿大群体发现,与正常体重的同龄人相比,超重或肥胖儿童发展JIA的风险增加了30-50%。 脂肪组织产生的煽动性调解者 — — 特别是IL-6和TNF-Q-导致联合发炎和疾病活动。 此外,JIA儿童中的肥胖症与治疗反应更差、疾病活动得分更高、功能更差,包括疼痛和残疾的增加。 体重管理应该是JIA护理的一个组成部分,因为它可以改善对疾病抗湿性药物的反应,提高生活质量。

发炎性肠道疾病

肠道炎症发病率上升,肥胖可能是一个风险因素。 丹麦的一项大型群体研究表明,儿童晚年的血小分泌率较高,但患克罗恩病的风险增加(危险比每血小分数增加1.2,但患上血小分泌分泌率则不高 ) 。 脂肪组织产生信号,促进肠道炎,而粘膜消化与更严重的疾病有关,包括拳打和快感并发症。 与肥胖有关的肠道微生物变化也可能预发作肠道抑制免疫。 在已建立脑硬化症的儿童中,肥胖症与住院率较高、使用皮质固醇和手术需要有关,这低估了疾病管理中控制体重的重要性。

多重硬化症

儿童肥胖症是多种硬化症(MS)的一个既定风险因素,特别是在女孩中。 对病例控制和组群研究的元分析得出结论,青春期肥胖症与MS风险增加约50-70%有关,有剂量反应关系的证据。 人们认为,这种关系涉及维生素D不足、改变的利普丁/二聚尼黑素比率以及增强的系统炎,从而导致免疫系统对 myelin的发病。 性别差异是显著的:少女肥胖症可能与性激素相互作用导致MS风险高于男孩。 这一关联突出了儿科期间体重控制的重要性,因为青少年肥胖症可能对中枢神经系统免疫产生终身后果。

系统型Lupus Erythematosus

尽管在儿童中研究较少,但肥胖症越来越被公认为系统性狼胆红细胞(SLE)和更糟糕的疾病结果的风险因素。 患有SLE的肥胖儿童疾病活性更高,肾脏参与更多,心血管风险也增加。 脂肪组织的慢性炎可能加剧自体免疫过程,而淋巴素已被证明可以促进自体活性B细胞的生存,并增强抗双脚硬DNA抗体的生产。 体重降低可以改善疾病控制并减少儿科SLE患者对免疫抑制药物的需求。

关键的脆弱性窗口

肥胖发作的时机很重要。在子宫、产妇肥胖和妊娠体重增高可以通过先天性改变来规划胎儿免疫系统,改变与发炎和新陈代谢有关的基因表达。研究表明,肥胖母亲的子女患一型糖尿病、宫外病和哮喘的风险较高。生命的头几年是免疫系统成熟的关键时期。婴儿期快速增重与1型糖尿病和宫外病的更严重发炎标记和风险有关。青春期后期或成年前,经常出现免疫再造和自发性疾病。旨在维持这些窗口的健康体重的干预措施——产前、婴儿早期和青春期——可能为长期免疫健康带来最大的好处。

预防和临床管理的影响

筛查和早期干预

儿童医生和家庭医生应该定期监测自体免疫疾病,并将肥胖症视为自体免疫疾病的风险因子,特别是在有自体免疫疾病家庭史或已知遗传风险因素的儿童。 早期转诊到注册饮食师、运动项目和行为卫生专家可以帮助家庭实现并保持健康体重。 对于已经诊断出自体免疫疾病的儿童来说,体重管理同样重要,因为肥胖症可能加剧疾病的严重性,使治疗复杂化,并增加心血管疾病和代谢综合征等共生风险。 将体重管理与风湿病、胃肠道或内分泌护理相结合的多学科诊所可以改善结果。

营养战略

减少炎症诱发性投入和支持肠道健康的饮食干预可以降低自发性免疫风险,强调富含水果、蔬菜、全粒、精瘦蛋白和健康的脂肪的地中海式饮食可以改善代谢和免疫参数。 具体的抗炎食品——如脂肪鱼(蛋白-3s)、橄榄油、坚果、种子和发酵食品——应该鼓励。限制超加工食品、精制糖、转脂肪和高钠等物品至关重要。对于高危儿童来说,维生素D补充以维持血清水平高于30纳克/米,尽管需要进行更多的研究。营养丰富的食品(黄油、克菲尔特、高血压和高血压)和生前纤维(甘油、葱和燕油)可以帮助恢复肠道微生物的多样性。世卫组织关于体育活动和沉淀行为的指导方针补充饮食建议。

体能活动和定居行为

常规的体育活动不仅有助于保持健康的体重,而且能产生直接的防炎效果。 锻炼会增加肌动能(如IL-6)的产量,促进防炎环境并增强T细胞的调节功能。 氧活、强度培训和弹性运动都有助于减少静坐屏时间。 减少静坐屏时间是一个补充战略;美国儿科学院建议2至5岁儿童每天不超过1小时的高质量屏蔽时间,并对年长儿童施加持续的限制。 将体育活动纳入课程和课后活动可以有效减少肥胖症流行并改进免疫特征。

公共卫生和政策倡议

解决儿童肥胖问题需要改变政策:糖类饮料税、改善学校用餐标准、体育活动安全空间、限制向儿童销售不健康食品以及前包装营养标签。 墨西哥和联合王国等国家已经实施了这些措施,对肥胖率产生了积极影响。 降低儿童肥胖症的发病率可以减轻未来自体免疫疾病的负担,节省医疗费用并改进生活质量。 公共卫生运动还应该教育家庭了解肥胖症和自体免疫风险之间的联系,使他们有能力在生命早期做出更健康的选择。

未来的研究方向

虽然流行病学和机械联系令人望而生畏,但许多问题依然存在。需要进行大量远景研究,并反复测量体重、饮食、炎症和自体免疫生物标记,以确定因果关系。关于肠道微生物在肥胖-免疫联系的调解中作用的研究尚处于初期阶段;骨骼微生物移植和有针对性的生前干预是很有希望的途径。探讨减重干预(生活方式、药理疗法或大肠外科)是否能够扭转免疫障碍或防止危险儿童自体免疫疾病发作是下一个关键步骤。研究性别差异——因为许多自体免疫疾病在女性中更为常见——肥胖和遗传风险分数之间的相互作用将有助于个人预防战略。关于肥胖和发作病的NIH审查强调需要多基因组方法。最后,迫切需要对患有早期自体免疫免疫性免疫的婴儿进行维生素D补充和抗炎饮食试验。

结论

儿童肥胖不仅仅是一个代谢问题,它对免疫健康有深远的影响。 这里审查的证据证明,过度消化通过慢性炎症、利普丁症、肠道微生物改变和维生素D缺乏等机制,在增加几起自体免疫疾病的易感性方面,具有因果关系。 儿童肥胖和自体免疫疾病的发病率上升需要临床医生、研究人员、决策者和家庭的协调应对。 早期干预促进健康饮食、体育活动和体重管理是保护儿童长期健康的有力机会 — — 不仅仅是今天,而是今后几十年。 继续投资于研究对于加深我们的理解和制定打破肥胖和免疫功能障碍循环的定向方法至关重要。

进一步阅读,见国家卫生研究所肥胖和发炎、CDC儿童肥胖的原因和后果,以及加速者假设的Lancet审查。