自主免疫内分泌病:概述

免疫内分泌病症是一类疾病,免疫系统错误地针对人体内分泌腺,导致激素失衡,从而影响生长、代谢和整体健康。 这些疾病发生在自反应免疫细胞和自体抗体攻击激素生成组织时。 最常见的情况包括桥本的甲状腺炎(自体下丘脑病 ) 、 格雷斯的疾病(心肌失常 ) 、 第1型糖尿病(T1D、胰腺细胞被摧毁)和艾迪生的疾病(自体肾上丘脑不充足 ) 。 较少发生自体性低血性症、自体免疫性低血压和自体免疫多腺综合征。 这些疾病在童年或少年时期经常阴险地出现,如果得不到治疗,如糖尿病、肌萎缩昏迷或肾上腺危机,可以发展到严重的并发症。

遗传因素,特别是人类白细胞抗原(HLA)等Allea,如HLA-DR3和HLA-DR4,都与风险密切相关,非HLA基因如PTPN22[CTLA-4和[FOXP3]也有其作用,在环境触发因素中,病毒感染已作为显著的候选物出现。从流行病学、血清学和分子研究中收集的证据表明,它们可以启动或加速自体免疫过程,特别是在儿童发育窗口期间发生接触时。

儿童病毒感染作为触发

童年时期,病毒病原体暴露在高温之中,其中许多是通过呼吸道或胃肠道途径获得的。 这一时代的免疫系统仍在成熟,监管机制尚未完全建立,从而形成一种易发性。 虽然大多数感染没有后遗症的解决,但子集可以诱发免疫功能的长久变化,从而容易导致自发性免疫。 一些病毒被特别地卷入了自发性内分泌病的发展,每个病因都通过不同的机制,并有不同程度的证据。 研究最深入的协会将在下文讨论。

肠道病毒和 1 型糖尿病

肠道病毒,特别是口腔病毒B菌株(CVB1-CVB6),在1型糖尿病方面已经进行了广泛的研究,如芬兰一型糖尿病预防和预防(DIPP)研究,在出现岛自体前几个月在儿童血液和凳中检测出肠道病毒RNA。时间关系十分显著:感染往往先于血清转化3-6个月。病毒蛋白P2-C和β细胞自抗性谷氨酸脱氧酶(GAD65)之间的机械化分子模仿,从而导致交叉反应的T细胞反应。此外,肠道感染可通过淋巴感染或由观察者激活自体抗体细胞而直接造成β细胞损伤。流行病学数据还显示肠道病毒流行病与T1D发病率高峰之间的相关性,在芬兰、澳大利亚和美国等国家都有报道。 2021年的26项研究分析证实,在CI-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A

Rubella和自发性甲状腺病

鲁贝拉病毒是免疫性甲状腺炎病毒触发的典型例子。 基因风疹感染与1型糖尿病和甲状腺自体抗体在后期的高发性有关,可能是由于病毒的持久性和分子模仿。 russella病毒E1蛋白与人类的胸腺球蛋白同源,针对风疹的抗体可以在实验室化验中与甲状腺组织发生交叉反应。 对先天性风疹综合征出生儿童的体研究表明,20岁前发育出T1D,而甲状腺自体的发育比例更高。 尽管在发达国家,常规的MMR疫苗接种已经大幅降低先天性风疹综合征,但这种关系凸显出在关键发育窗口期间的病毒接触如何形成自发性风险。 在疫苗接种覆盖率低的地区,风疹仍然是一个重大威胁。

腮腺炎和口红炎/后期自动免疫内分泌条件

流行性腮腺炎感染是男性患上骨髓炎的众所周知的原因,但也可能引发女性自发性肿瘤,导致卵巢功能失调,有时还导致早产性衰竭。此外,流行性腮腺炎与自发性甲状腺炎有关,而且不太常见的是肾上腺自体免疫。流行性腮腺炎病毒可直接感染内分泌细胞,由此产生的炎症反应可能暴露出免疫系统自我抗原,有利于自发性。 在广泛接种疫苗之前,流行性腮腺炎是儿童患病的常见原因,回顾性研究指出,在流行性腮腺炎的患者中,甲状腺自体抗体和临床下皮质障碍的发病率增加。 由于流行性腮腺炎疫苗,与流行性自发性内分泌性内膜炎有关的发病率下降,为病毒触发假设提供了间接证据。 然而,流行性腮腺炎疫情在免疫不足的社区仍然会发生,而临床医生应当对受感染的儿童的内分泌内分泌后遗症保持警惕。

Epstein-Barr病毒和多腺体自动免疫

乙型肝炎病毒(EBV)是传染性单核细胞病的致病剂,它与多种自体免疫疾病有关,包括桥本的甲状腺炎、格雷夫斯病和艾迪生病。 EBV感染了B淋巴细胞,并可能潜入,导致免疫调控的改变。 研究发现,在免疫内分泌性内分泌病的患者中,EBV抗体乳头腺炎(特别是抗VCA和抗EBNA-1)升高,在受感染者的甲状腺和肾上,EBV抗原组织中检测出抗原。 EBV核抗原(EBNA-1)与各种自体抗原(包括甲状过氧基和肾上21-羟基酶)之间的分子模拟,已经提出。 使用人性小鼠的2019年研究表明,EBV感染可能打破对甲状腺抗原的耐受性,直接支持一种因果关系。 虽然在内分泌腺免疫组织中产生因果关系的直接证据,但EBV-多位素基素结合和视原素类素类群(EPNU)是影响候选人。

病毒自动诱导机制

已经提出了几种免疫机制来解释病毒感染如何能打破自我容忍和引发自发性免疫内分泌病症。 这些过程并非相互排斥,而且可能协同行动,特别是在基因偏好的个人中。 理解这些机制对于设计有针对性的干预至关重要。 病毒感染是人类的免疫机制,但病毒感染是人类的免疫机制。

分子模拟

最广泛研究的机制是分子仿真,病毒抗原与内分泌组织表达的自抗原在结构或序列上有着相似之处。病毒的免疫反应可以与宿主蛋白发生交叉反应,导致组织损伤。 良好的特征例子包括:克氏病毒P2-C和GAD65(T1D)、风疹E1和胸腺球蛋白以及EBNA-1和甲状腺过氧代谢之间的同源性。 虽然单是仿真往往不足以引起疾病,但可以在炎症和遗传易感性的背景下扩大原有的自活性。 实验模型显示,可感染的有病毒性自抗原的鼠的免疫能够诱发自发性免疫疾病,这提供了概念的证明。

旁观者激活和Epitope 扩散

病毒感染在被感染的组织内引发了强烈的先天和适应性免疫反应. 病毒感染和化疗在这种反应中释放出的新自抗原可以激活前被夸大的旁观者自反应的T细胞,这种现象被称为旁观者活化。这种感染是通过细胞间皮介导刺激(例如IL-2,IL-15)和MHC分子的调节和成本模拟信号的结合发生的。随着组织破坏的进行,新的自抗原释放出来并呈交免疫系统,导致吞噬细胞扩散——自体免疫反应从一个顶部扩张到同一或不同的自发体上。这种扩散循环可以在最初的病毒感染得到解决后很久内维持并传播自发性免疫破坏。例如,在T1D中,对GAD65的早期反应可能会扩散到胰岛、IA-2和其他长期内分泌抗原。

持久性病毒感染和免疫性疾病调控

某些病毒,如EBV和细胞细胞病毒(CMV),通过定期恢复来建立终生的潜伏状态。 慢性病毒的持久性可以通过改变调节T细胞功能、促进慢性炎症以及提供模仿自我结构的连续病毒抗原源来抑制免疫系统。 在桥本甲状腺炎等自免疫内分泌性内分泌病中,通过PCR和免疫史化学记录了靶器官内活性病毒复制的证据。 慢性病毒感染在甲状腺活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性

直接的同位素病理效应和抗原释放

有些病毒可以直接感染和淋巴内分泌细胞,导致细胞内自抗原的突然释放. 这种抗原的波卢能压倒外周耐受机制,并引发易感染个体的自体免疫反应. 例如,肠道病毒可以通过克萨克-阿德诺病毒受体(CAR)直接感染胰腺β细胞,导致其被破坏并释放胰岛素,GAD65等抗原. 这种机制对于1型糖尿病特别相关,早期病毒引起的β细胞丧失可能起到触发作用. 体外研究表明,coxsackie病毒B在数小时内会感染人类的地峡并诱发β-细胞发病,释放出一连串的炎性信号. 同样地,腮腺病毒可以直接感染甲状腺球细胞,导致抗原释放并随后出现自发性甲状腺炎.

流行病学证据和遗传可接受性

大量流行病学研究支持儿童病毒感染与自体免疫内分泌病之间的联系。 大型组群研究表明,有记录的肠道感染的儿童患上自体免疫并发展到1型糖尿病的风险大大增加。 多国的预期出生群体TEDDY(青年糖尿病的环境决定因素)研究发现,RT-PCR在凳子样本中发现的肠道病毒感染与肝道免疫风险增加2.5倍有关。 同样,生态研究将季节性感染模式与季节性发病T1D和自体免疫甲状腺炎联系起来,两者都显示冬季后期和春季初的高峰期,与呼吸道病毒季节相吻合。

遗传背景在决定谁在病毒暴露后发展疾病方面起着关键作用。 许多自体免疫内分泌病的最强遗传风险因素是HLA区域,特别是桥本和格雷夫斯疾病中的T1D和DR3的DR3和DR4杂型。 目前的模型认为,基因扩散宿主中的特定病毒感染,通常是在幼年时的脆弱状态下,会引发自耐性丧失并引发自体免疫级联。 这种基因-环境相互作用解释了为什么只有少数受感染的儿童发展出内分泌自体免疫——多数受HLA和强健的调控机制的保护。

预防和临床影响

病毒感染可引发自体免疫内分泌病症的认知对预防、早期发现和管理有直接影响。 接种疫苗是预防可能导致自体免疫的初级病毒感染的最有力工具。 引进风疹、腮腺炎和阴道炎疫苗已大大减少了这些感染的发生率,因此可能减轻了相关自体免疫疾病的负担。 MMR疫苗有助于减少先天性风疹综合征和腮腺炎相关骨炎/眼球炎。 持续开发有效的肠道病毒疫苗,特别是针对口腔炎病毒B的疫苗,有可能降低1型糖尿病的发病率,特别是在高危人群中。 第一阶段的临床试验正在进行,动物研究显示,预防CVB的接种可以防止非糖尿病小鼠的糖尿病。

除了接种之外,对已知病毒感染儿童或有自体免疫内分泌病史的儿童的自体免疫标记的早期筛查可以促进早期诊断。 比如,在患肠道病毒感染后,对孩子的自体抗体(胰岛素自体、GAD65抗体、IA-2抗体和锌道8抗体)进行测量,可以发现T1D的高危人群,从而进行密切监控和潜在的干预试验,如口服胰岛素或舌泡素(一种最近批准推迟T1D发作的抗CD3单克隆抗体),同样,在患有腮腺炎或风疹感染的儿童中,甲状腺功能测试和自体抗体(TPO和胸肌球素抗体)筛查可以及早发现亚甲状腺炎,从而能够迅速启动利华氏毒素疗法,防止生长迟缓和认知缺陷。

对于已经诊断出自体免疫内分泌性疾病的儿童来说,管理的重点是激素的替代(如:T1D胰岛素、桥本岛利硫代氧素、艾迪生氢可酮)和重症或多腺体的免疫调节。 抗病毒剂在控制某些患者的持久病毒复制方面可能具有理论作用,但这仍然是实验性的,尚不具有标准的护理。 重要的是,了解病毒触发器也可以为咨询提供有关生活方式和环境接触的信息,比如通过卫生来尽量减少未来的病毒感染,避免疾病接触,确保最新的接种时间表。

研究的未来方向

尽管取得了很大进展,但病毒感染在自体免疫内分泌病中的具体作用仍存在许多问题。 需要收集生物物种的大型、潜在的出生群——如凳子、血液和鼻水——来掌握与出现自体抗体相比病毒感染的确切时间。 TEDDY和DIPP等研究是基础性的,但较新的群落应当纳入元测序,以不带偏见地检测已知病毒和新病毒。未来的研究还应当探索肠道微生物的作用,这种微生物可以影响病毒感染的免疫反应,或者可以保护或促进自体免疫。例如,某些肠道细菌已被证明可以调制出老鼠模型中的肠道病毒复制和免疫反应。

人性化的老鼠模型和有机体系统的发展将使得能够对特定病毒如何与人类内分泌细胞和免疫成分相互作用进行机械研究。 胰岛素、甲状腺卵泡和肾上腺组织产生的有机体可以感染候选病毒,研究直接的细胞病理学效应、免疫细胞的活化和自抗原释放。 最终,对病毒-免疫相互作用的更深入了解,可以导致设计出不仅能防止感染而且能积极再训练免疫系统的免疫系统以避免自免疫,或许可以通过共同提供自抗原来诱导调节T细胞。 系统生物学和机器学习的进步还可以帮助预测哪些儿童在病毒感染后处于最高风险之中,从而能够制定个性化的预防战略。

结论

儿童病毒感染与自体免疫内分泌病之间的联系得到了越来越多的流行病学、血清学和分子证据的支持。 肠道病毒、风疹、腮腺炎和脑外膜炎等病毒可以通过分子模仿、旁观者活化、外观扩散和直接细胞病理学效应等机制启动或加速自体免疫破坏。 遗传易感性,特别是HLA happlotypes和非HLA免疫调控基因,决定了哪些人在病毒接触后处于最高风险之中。 这些认知为通过接种疫苗、早期筛查高危儿童和潜在的免疫调节疗法等新途径提供了预防途径。 继续研究自体免疫内分泌病的病毒起源对于减轻这些慢性病的全球负担和改善受影响儿童和成年人的长期结果至关重要。

外部参考]