对与细胞纤维化有关的糖尿病与骨质健康之间的联系进行更深入的研究

细胞纤维化(CF)是一种限制生命的遗传障碍,其原因是细胞纤维化转导调节器(CFTR)基因突变。 CFTR蛋白的缺陷或缺失干扰了氯化物和双碳酸盐在上皮细胞表面的迁移,导致肺部、胰腺、肝脏、肠道和生殖器官中积聚出厚而坚韧的黏液。历史上,肺病主导了临床状况,并驱使了死亡率。 然而,随着更有效的空气清关技术、积极的抗生素治疗药和CFTR调节疗法的出现,CFTR的个体的中位预期存活率已急剧地上升到生命的第五十年。 这一延长的寿命使得一系列连锁疾病已经解开来,而这些疾病以前并不普遍或不太被承认。 其中,与细胞纤维化有关的糖尿病(CFRD)作为最后果之一。 CFRD影响大约20%的青少年,并且高达50%的30岁以上成年人,使其成为最常见的肺外科并发症之一。

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理解与细胞纤维化有关的糖尿病

细胞分裂症是一种独特的糖尿病,不能被精确地归类为1型或2型;它的病理学是独特的,反映了细胞分裂症固有的内分泌和内分泌损伤。 主要机制是因纤维化、脂肪渗透和慢性炎症而逐渐地破坏胰岛素分泌地;这一过程逐渐地侵蚀了胰岛素分泌细胞的种群,导致胰岛素分泌的相对或绝对缺乏。 与1型糖尿病不同,细胞细胞质在细胞分裂中逐渐消失,这种病程持续了数年到数十年,某种内分泌地胰岛素分泌的分泌也往往被很好地保存到病程之中。

胰岛素抗性也起到一定的作用,尽管它一般不如2型糖尿病明显. 在急性疾病、肺部激化或系统炎期间,皮质醇、生长激素等抗调节激素以及克泰克洛胺等抗药性激素会驱使胰岛素抗性短暂而显著地改变,从而揭开胰岛素分泌缺陷的内幕;这导致高血糖症的发作,最初可能是间歇性的;然而,随着时间的流逝,高血糖会变得持久而进步;由于大多数患者没有肥胖,CFRD与2型糖尿病之间更加相区别;事实上,许多患有CFRD的人体内体积指数(BMI)低或低常态,这反映了长期肺病的不良和对代谢需求的增加。

慢性发炎、营养不足和使用补充氧气,所有这些都可能错误地降低HbA1c值。 慢性发炎、营养不足和补充氧气的使用,导致肺功能加速下降、营养状况恶化、肺部增生和死亡率上升。 需要注意的新出现的并发症包括:肺功能加速下降、营养状况增加、肺部增生和死亡增加。

健康与健康之间的联系

骨是一生中不断被再造的代谢活性组织,这一过程受到骨质中枢骨再吸收和骨质中枢骨形成之间的平衡的严格调节,在CF发育出糖尿病的患者中,有一组因素会破坏这种平衡,导致青春期骨质达到峰值,并导致成年后骨质加速丧失,结果骨骼结构受损并更易被骨折.

关键营养物的吸收

缺血性胰腺素不足是CF的标志,影响85%以上的个体;不能分泌足够的胰腺酶,导致饮食脂肪、蛋白质和关键地通过增加骨骼吸收,将可溶于脂肪的维生素A、D、E和K的钙从骨骼库中动员出来,从而加速骨骼流失;维生素K缺乏也十分普遍,特别是具有毒性,因为维生素K需要用于视研究人群和定义的阈值而进行γ-心肌分泌;维生素D水平不足,会降低钙的肠道吸收,引起副体激素的补偿性升高;伞状体激素激素的诱发,通过增加骨骼吸收,从而将钙和心肌动体质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质质

慢性炎症和亲发炎性炎症

CF的特点是内分泌感染持续并具有慢性系统炎症状态。细胞细胞循环水平是骨质分化和活化的强刺激剂,同时抑制骨质分泌功能并活化。IL-6增强了核因子-α(TNF-α)、间列克因-6(IL-6)、间列克因-1β(IL-1β)的受体活化表现。这些细胞细胞细胞直接作用于骨细胞,以促进再吸收和抑制形成。这些细胞细胞细胞的到来,使这种亲入体活化分泌体细胞变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质变质

激素干扰

胰岛素不仅是一种代谢激素,而且对骨骼有重大厌生效应,直接刺激骨骼增生、分化和I型锥体合成,这是骨骼的主要结构蛋白;在CFRD中,胰岛素分泌的逐渐减少导致骨组织一级相对胰岛素缺乏;减少骨质维持和修复微损伤所需的角质驱动力;由于胰岛素等生长因子1(IGF-1)的降低,情况更为复杂;IGF-1在肝脏中合成,以应对生长激素的生长状态和胰岛素信号;在CF中,营养不良和慢性疾病抑制了生长激素-IGF-1轴,导致低循环的IGF-1;IGF-1对于在青春期达到骨质高峰并保存骨密度至关重要;IGF-1水平低,与骨质形成减少和骨折风险增加有关。

性激素在骨骼健康方面也起着根本性作用. 雌激素在女性和男性的睾丸酮通过抑制骨骼活性并促进骨骼活性功能对骨骼产生保护作用. 青春期迟缓是CF的一种被公认为复合的并发症,其原因是营养不良,慢性炎症和腺素疗法的综合作用. 伪高能病可持续到成年,许多女性中常青素发生二级睾丸激素,许多男性睾丸激素水平低. CFRD可能进一步扰乱下丘脑-肺-腺素分泌轴,使激素缺乏状态更趋复杂. 其被网状效应是缺乏胰岛素,IGF-1和性类固醇的保护性影响,使其易受到无节制再吸收和形成不足.

使用类固醇的影响

系统胶原素常被用在与CF有关的并发症的管理上,包括过敏的青铜肺素活性、活性呼吸道炎和急性肺激素. 胶原素对骨骼的有害影响有很好的记录,并通过多种机制发生. 胶原素通过抑制Wnt-β-卡通素信号途径直接抑制骨质活性,这对骨质疏松症至关重要,延长骨质疏松素的寿命,从而增强骨质再吸收. 在肠道中,胶原素会减少钙吸收,在肾脏中,它们会增加钙分泌,导致净负钙平衡,从而进一步刺激二级高邻固醇分泌;胶原素还抑制了心肌外膜分泌素的分泌(使激素和叶球素分泌激素分泌出血),从而进一步降低心肌素和高抗生素的循环性细胞的生成,导致心肌素和高温体体细胞的循环风险。

高血糖症对骨细胞的直接影响

除了系统效应外,高糖对骨细胞产生直接毒性影响。高细胞外葡萄糖浓度通过降低Runx2(与runt相干转录因子2)的表达调节作用,对骨质质质细胞的分化调节器,即骨质细胞的分解调节器,通过活化活化活化活化活性酶和诱导氧化应激作用,促进成熟骨质细胞的分化。在骨髓微生物中,高糖转移RANKL/骨质蛋白质细胞分泌物平衡,有利于RANKL,从而推动骨质细胞分化和活动。骨质细胞纤维的分泌物会改变骨质基的物质特性,增加其脆度并降低其吸收活性能的能力。这是一个关键的概念:即使在骨质细胞分解后微弱弱的患者中,骨质可能严重受损,导致骨质分解风险,与骨质细胞分解作用不相称。这些作用强调骨质细胞分解管理具有超强的细胞分解作用。

临床影响:联邦疾病康复中心骨折风险和骨质疏松症

上述机制的趋同,使骨折风险在临床上明显增加。大型组群研究和登记分析一直表明,与非糖尿病患者相比,CFRD的CF患者的骨折发生率要高得多。Vertebral骨折是一个特别关切的问题,因为它们经常是不对称的,而且可能无法被发现,但有可能对肺功能产生深远的后果。胸骨骨折会导致肾上腺炎,降低胸腔体积并损害二叶膜和胸墙肌的机械效率。这可以加速硬骨骨折的下降,而不受空气传播疾病的影响。非脊骨折,特别是肋骨和外膜骨折,在CFRD中也更为常见,并可能导致长期不运动、运动减少以及骨和肌肉健康进一步恶化。

慢性病的发病率在30%至50%之间,而慢性病的发病率则增加了15%至20%。慢性研究表明,脊髓灰质炎的患者在脊椎骨硬化率(BMD T-分数为-2.5分分数或下同脊椎骨硬化)方面比慢性病的患者下降的速度快,即使在调整年龄、性别、BMI和肺功能后,这种加速的丧失也很明显。无论出现什么风险因素,如断裂史、HbA1c、下同脊骨硬化史、先期骨硬化史、和下同骨硬化症的流行。尽管有明确的流行病学信号,但脊髓灰质炎的筛查仍然是次期骨硬化症。循环基金建议,在18岁时进行DX射线吸收测量,此后每2至5年进行一次DX射线吸收测量,建议进行额外的筛查,如诊断是骨折史、HbAc、下同骨硬化症抗体的早期风险。在DXXXX型肺炎的基线诊断中,在进行许多次元素营养不良前,对慢性骨硬化症的诊断是先期诊断。

使用DXA技术的Vertebral断裂评估(VFA)应被视为标准BMD测量的辅助,因为它可以检测出常规放射图上可能不明显的脊椎畸形. 实验室评估应包括血清25-羟基维他命D,钙,磷酸盐,甲状腺素激素等骨折分量标记,以及血清亲子化(P1NP)和C-地心通心通(CTX-1)等,尽管在个别患者临床决策中的转录标记作用仍然是调查对象. 将年度OGTT的结果与骨健康监测相结合,是早期在疾病过程中识别有风险的患者的实用策略.

联邦复兴基金骨干保健综合管理战略

管理CFRD环境下的骨质健康需要协调、多学科的方法,解决营养、甘油控制、药理治疗、体育活动和最大限度减少过量致病风险因素。 任何单一的干预都是不够的,相反,必须同时实施一系列战略,以取得最佳结果。

营养优化

确保充分摄取骨必要的营养素是中国食物和营养基金任何骨健康方案的基础。 钙要求是每天大约1,200至1,500毫克,由于乳糖不耐受症和肠胃功能在CF中发生改变,因此单靠饮食就难以满足。 钙补充剂应当根据需要与胰腺酶补充剂和CFTR调剂分开使用,以避免干扰吸收。 维生素D补充剂几乎是普遍要求,许多患者每天需要2,000至5,000 IU维生素D3(cholecaliferol)来达到和维持血清25-羟基活素D水平,在严重缺乏或不良的情况下,可能需要医疗监督下的高剂量活体治疗。

游戏控制

高血糖控制是CFRD的骨质健康管理的基石. 胰岛素疗法是治疗的主要途径,因为它纠正了潜在的胰岛素缺乏症,提供了骨细胞所需的血管通路信号. 治疗的目标是实现近常的甘血糖剖面,同时将下血糖风险降到最低. 持续的葡萄糖监测已成为指导胰岛素做活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活

骨密度药理学干预

当BMD低(T-分数低于-1.5)或出现脆弱分解时,应考虑二磷酸盐的药理治疗,将骨质疏松症的风险降低40%至50%。在启动二磷酸盐疗法之前,必须纠正维生素D缺乏症,确保适当的钙摄入来防止下垂体血症。口服和静脉注射的二甲酸盐的选择应考虑到病人的偏好、肠胃耐受性和坚持性,而对于严重骨质疏松症患者或不能忍受双磷酸盐、三甲酸盐的患者,应确定二甲酸盐的疗效,同时降低脊椎骨质疏松症的风险40%至50%。在启动二甲酸盐酸盐疗法之前,必须纠正维生素D缺乏症,确保适当的钙摄入来预防下垂体血症。对于口服和静脉注射的二甲酸盐酸盐,选择应考虑到病人偏好、肠道耐受性和坚持性。对于严重骨质疏松症患者来说,使用另一种抗体素抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗

体育活动和机械装载

体能锻炼是骨骼形成的一个有力刺激,应该鼓励所有CFRD患者,前提是他们没有建立骨质疏松症或最近的骨折。 步行、慢跑、爬楼梯、跳舞和抗药训练等活动会给骨架带来机械负荷,从而激活骨折的骨骼形成。 体能锻炼还能提高胰岛素敏感性,减少系统性炎症,增强肌肉强度,从而进一步防范倒塌和骨折。 在肺病晚期患者中,运动耐受性可能有限,建议实施由物理治疗师监督的定制方案。 高影响活动应该谨慎对待低血压的患者,以避免骨折发作起,但整体信息应该鼓励保持基本肺病允许的生理活性。

尽量减少小行星体接触

临床医生应尽一切努力限制系统皮质类固醇的剂量、持续时间和使用频率。 当类固醇对ABPA或严重激化等情况是必要的时,应尽量在最短的时间内使用最低有效剂量。吸入性皮质类固醇在可能时最有利于慢性呼吸道炎。对于需要重复系统类固醇的患者,应及早启动双磷酸酯骨保护疗法,并优化钙和维生素补充。 最近提供的生物疗法,如ABPA的蛋白质氨酸和多肽酸酯等,提供了可减轻皮质类固醇引发骨病负担的类固醇分解替代方法。

未来方向和研究机会

CFTR调制疗法的出现使患有CF的个体的护理发生了革命性的变化,伊法卡弗特、发光克特、取光克特等药剂以及高效的三联体-特萨卡弗特-伊法卡弗特纠正了大部分患者潜在的蛋白质缺陷。早期的数据表明,调制疗法改善了胰腺内分泌功能,导致胰岛素分泌的改善,一些CFRD患者的甘化控制也有所改善。此外,通过减少系统性炎症和改善营养状况,调制器可能对骨代谢产生有利的下游效应。 初步研究表明,在接受调制发器治疗的患者中,BMD的稳定甚至略有改善,但需要长期数据来证实这些发现。 调制疗法对骨折风险的影响是临床上最相关的终点,目前还没有报告。

研究CF中骨病新生物标记的研究工作正在进行中. Sclerostin是受骨细胞分泌的谷胱核糖体,抑制了Wnt信号通路并抑制了骨骼形成,它已成为潜在的治疗目标. 单体抗菌体抗菌体被证明能增加BMD并降低脑后骨质疏松症的骨折风险,而其在与CF有关的骨病中的作用是积极调查的领域. 由肠道微生物及其影响营养素吸收和免疫功能所组成的肠道-骨轴线是另一个前沿. CF中因慢性抗生素使用和肠道炎而改变的肠道微生物可能通过对钙吸收和生成短链脂肪酸来调节骨细胞活性而影响骨质健康. 最后,在多学科肠道护理团队中优化骨质健康,整合肠道分泌学,胃肠道治疗,改善骨质治疗的先入位,仍是重点,并改进了骨道道治疗.

为了更深入地了解将CF与代谢骨病联系起来的机制,读者参考了Cystic Fibrosis杂志上发表的CFRD病理学综合评论[. Cystic Fibrosis基金会的临床实践指南提供了详细的]骨健康筛选和管理的证据建议[. 在Osteoporisis国际杂志上发表的评论中深入地探讨了糖尿病药物与骨骼结果之间的关系.

结论

循环纤维化引起的糖尿病远不止是CF的代谢并发症,而是骨质退化的强大而独立的驱动力,极大地提高了本已易发生骨骼折裂的人群骨质疏松和脆弱裂痕的风险。 将CFRD与骨质疾病相联的机械途径多种多样,相互连接,包括维生素D、钙和维生素K的不良吸收;由CF和高血糖所驱动的慢性系统炎;涉及胰岛素、IGF-1和性固醇的激素缺乏;皮质固醇疗法的催化作用;高糖浓度对骨质细胞的直接毒性作用。 临床后果是骨质破裂发生率明显增加,加速了肺功能下降,损害流动性并降低了生活质量。

临床医生必须积极和综合地对骨质健康采取治疗方法;每年使用多氯二苯并二噁英进行骨骼硬化症筛查,应在10岁开始,在诊断多氯二苯并二噁英时,不论年龄如何,开始对骨密度进行DXA筛查;营养状况必须优化,并有足够的钙、维生素D、维生素K和镁;应积极采用胰岛素疗法进行甘化控制,以限制骨骼直接和间接损伤;当BMD低或脆弱骨折发生时,应启动双磷酸盐疗法;应尽可能地将使用多氯二苯并二甲酯;随着CFTR调剂疗法继续改变对多氯二苯并二苯并二甲醚护理的景观,其对内分泌和骨端点的影响将变得日益重要;在获得长期数据之前,应采用综合、团队式方法,协调肺炎医生、内分泌科医生、饮食师和物理治疗师的工作,这仍然是保护骨健康和减少细胞纤维化患者骨质健康并降低骨折风险的最有效战略。