理解超甲状腺病和糖尿病复发症之间的联系

糖尿病复发性病仍然是工作年龄成年人视力丧失的主要原因,几乎三分之一的人患有糖尿病。 尽管众所周知的风险因素,如血糖控制不良、高血压和胆固醇水平异常等,在临床注意力中占主导地位,但越来越多的研究突出了另一个内分泌因素:甲状腺激素过度产生,不仅扰乱了全身代谢,而且似乎还加速了糖尿病典型的视网膜血管损伤。 承认和管理这种联系对于通过全面综合护理来保持视力的临床医生来说至关重要。 糖尿病人群中高血糖病的流行率估计为5-10%,但系统性筛查仍然不一致,使得大量患者面临加速复发性病症发展的风险增加。

超甲状腺素如何伤害视网膜

过量甲状腺激素的系统效应

超甲状腺素 — — 最常见的是由格雷夫斯疾病、有毒的鼻腔甲状腺炎或甲状腺炎引起的 — — 导致三碘多乙二烯(T3)和胸腺素(T4)水平升高。 这些激素会增加玄武质代谢率、心律输出和氧消耗。 在血管中,它们刺激内皮一氧化氮合成酶,引起广泛的挥发性。 对于已经由糖尿病微血管疾病所损害的视网膜,血液流动的增加对弱小的毛细胞造成有害的剪切压力,并导致渗出和破裂。 这种血动力性侮辱因甲状腺激素对肾上腺细胞的直接影响而加剧,这种影响通过肾上腺内皮细胞、皮质细胞和Müller Glia等细胞的介导。 细胞的激活会改变基因转录,影响血管的基调、扩散和生存途径。

发炎和氧化应激

超量的甲状腺激素会形成一种有利于发炎的环境,研究始终显示肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、间皮-6(IL-6)和C-反应蛋白在超甲状腺患者体内升高,这些炎症调解人会干扰血管屏障,使流体和炎症细胞能渗入肾上腺组织,同时,由于线粒体活性加快和反应性氧基(ROS)的增产,导致氧化性紧张加剧,导致肾上腺内皮细胞和皮质细胞的增生,从而支持了肾上腺内皮细胞的细胞,这种炎症和氧化性攻击加速了从非生殖性糖尿病再生性糖尿病向更危险的肾上腺再生性病的过渡,此外,甲状腺激素还使NADP氧化酶升高,进一步扩展了生殖性肾上腺素的生成,并造成了血管损伤的恶性循环。

血管平衡

肝脏内皮生长因子(VEGF)是PDR异常血管生长的主要动力。甲状腺激素通过VEGF基因促进器中的响应元素,并间接稳定缺氧诱发因子-1α(HIF-1α),可以直接调节VEGF表达。 在超甲状腺体状态下,即使是轻度视网膜炎也引发了强力的VEGF反应,导致脆弱、漏出的新血管的生长。另一个亲阳性因子(Angiopoietin-2)也升高,进一步破坏现有视网膜炎的稳定性并形成一个可发生危及视力并发症的地貌。 除了VEGF外,高血小板生长因子化(PDGF)和纤维生长因子(FGFF)分别会提高血板状生长因子的含量,这又促进了高血层的招募和纤维化。 这种多方面的促生动力意味着单向抗VEGF治疗可能不足以维持新血管化患者。

支持链接的临床证据

人口研究

金和同事(2021年)的一项重大预期群体研究跟踪了近5,000名患有2型糖尿病的成年人,中位数为7.8年。 新诊断出高甲状腺素病的人在进入致视危险DR(即使调整了HbA1c、血压和脂质水平)后,其风险会增加1.9倍(HR1.93,95%CI 1.34–2.78 ) 。 使用台湾国家健康保险研究数据库的随后案例控制分析证实了这一模式,表明高甲状腺素病患者在十年内发展得药的概率会提高42 % 。 对2023年发表的6项研究的元分析报告,与安眠素控制相比,高甲状腺素病患者的DR进取病的概率比为1.71%(95%CI1.42-2.06),其效果更大,包括1型和2型糖尿病。 不同人群的一致性和研究设计加强了因果关系。

图像证据

光学一致性成像血管学(OCTA)研究表明,与具有正常甲状腺功能的糖尿病患者相比,具有并存性超甲状腺素的糖尿病患者的血管血管区(FAZ)明显扩大,且深视网膜复合体中的毛细血管通透密度也有所下降。 这些微血管变化与糖尿病乳腺水肿(DME)的发展以及随后的视力丧失直接相关。 适应性光学扫描激光眼镜等较新的成像模式表明,多视网膜患者的血清性与动脉收缩也有所增加,这表明了普遍微血管病症的重负。 这些结构异常与微孔测量测试的视敏度降低有关,甚至在临床可探测到DR之前,突出了协同损害的隐蔽性。

甲状腺功能障碍的时间安排

有趣的是,超甲状腺素的有害影响在糖尿病早期出现时显得最为强烈。 ACT眼研究的一项子分析发现,在基线中患有超甲状腺素的参与者在4年时间里发育得比DR高2.3倍。 开发超甲状腺素的参与者后来表现出的不太戏剧性的进展,可能是因为先进的甘化末产物和不可逆转的毛细血管脱落已经降低了视网膜对血管增压的反应能力。 这一时间关系表明,超甲状腺素的早期发现和治疗可能对保持视网膜健康产生最大好处。 实验模型证实,糖尿病微血管疾病早期的甲状腺激素暴露导致更明显的围产期丧失和毛细不透水。

双向关系:糖尿病的肾上腺病是否影响甲状腺功能?

某些小研究则报道了与无复发性疾病相比,多发性疾病患者的抗甲状腺素过敏性(抗TPO)抗体水平更高,这表明共同的自体免疫机制可能构成这两种条件的基础。 但是,需要进行大规模的预期研究来澄清这种关系。 目前,临床医生应该认识到,DR和甲状腺功能障碍可以通过常见的炎症途径相互加强。

将甲状腺素筛选纳入眼科

何时屏幕

美国糖尿病协会目前的指导方针建议每年对诊断时患有2型糖尿病的病人和5年后患有1型糖尿病的病人进行眼部扩张检查,但是,甲状腺功能检查(TSH,免费T4,有时是T3)不是例行检查,除非出现甲状腺疾病症状。

  • 在初步诊断糖尿病复发性[——特别是如果发现中度的NPDR或更坏.
  • 在有不明原因的快速进取的患者中,尽管有稳定的甘油控制.
  • ] 超甲状腺病临床症状,如不明原因的减重,心肌炎,颤抖,或热能不耐.
  • 在育龄妇女,孕期高甲状腺炎和DR两种病症都可以加速.
  • 在密集糖尿病治疗开始 之前,由于快速的甘油改善会自相矛盾地使DR恶化,同时存在的高甲状腺病可能会增强这种风险。

实验室评价

初步筛查应包括血清甲状腺刺激激素(TSH)。抑制的TSH(<0.5 mIU/L)需要测量自由T4和完全或自由T3,以证实公开的多甲状腺病。 即使是亚临床的多甲状腺刺激性(低TSH,正常的自由T4和T3)也与心血管风险增加有关,因此可能需要对糖尿病患者进行调查。 在疑似格雷夫病的情况下,额外的检测,如甲状腺刺激免疫球蛋白(TSI)和甲状腺超声能帮助建立病原。 对于中枢肥胖或胰岛素抗药的患者,考虑到TSH可能因病性安眠综合症而实际上很低;在这类情况下,应指导决策的有免费甲状腺激素水平。

共同管理两个条件

恢复正常的甲状腺功能

首要目标是实现并保持安非他明状态。

  • 抗甲状腺素药物-methimazole(由于肝毒性较低而首选)或popylthiouracil(早孕时使用),这些药物抑制甲状腺过氧胺并减少激素合成. Methimazole还具有轻度的抗炎性能,可能有利于视网膜血管健康.
  • 放射性碘疗法——一种最终的治疗方法,它会破坏甲状腺软体细胞,通常导致6-12周内出现甲状腺分泌,再由利硫代氧取代. 这种方法可能不太适合活性DR的患者,因为激素突变.
  • 肾上腺外科[——保留给大甲状腺素,压缩症状,或医疗治疗失败时. 甲状腺外科手术总和去除了所有甲状腺组织,导致立即出现可被替换的甲状腺下游性,手术方法避免了辐射照射,但也有其自身的风险.

重要的是,快速矫正高甲状腺素病 — — 特别是用放射性碘病 — — 可能会因为血管语气和细胞基素释放的突然变化而短暂地恶化肾上腺病。 几周内使用抗甲状腺药物逐渐正常化往往比较安全。 在向安非他明病过渡期间,每4-6周进行近视监测是可取的。

优化糖尿病控制

甲状腺功能正常化后,胰岛素清除减少,剂量可能需要降低以避免下血糖分泌;血压目标应该更严格,目标是<130/80mmHg,因为高血糖分泌引起的胸腺炎和脉冲压力增加,进一步抑制回肠血管。

治疗

对于开发DME或PDR的患者来说,抗VEGF注射(如:ranibizumab, aflibercept)仍然是治疗的基石,但是,由于VEGF释放的增强,超甲状腺素注射可能更频繁。 一个小型的追溯序列报告,超甲状腺素患者在12个月内注射的平均剂量为8.1个多月,而乙状腺素控制控制为5.6个多月(p =0.003]。 调整治疗预期和后续间隔在这些复杂情况下很重要。 在尽管甲状腺控制充分,但抗VEGF治疗反应不良的患者中,转而采用富力活性药物(目标为VEGF-A和血管活性药物-2)可能会带来额外好处,因为它同时解决了超甲状腺素治疗中的两个关键的血管增生道。

特殊人口:怀孕和儿童

怀孕

妊娠本身会增加胰岛素抗药性并增加视网膜血液流动。 当超甲状腺素病(最常见的是孕期的发作)出现后,DR发展的风险急剧上升。丹麦国家出生科报告,在未治疗的多甲状腺素病妇女怀孕期间,严重PDR的概率增加了3.5倍。所有患有多甲状腺素病的糖尿病孕妇每月都要接受眼部扩张检查,管理应包含多学科团队。由于甲状腺素的致畸潜力,丙状腺素是头三个月期间首选的抗甲状腺素药物。分娩后,甲状腺疾病往往会转移,但视网膜变化可能持续。产后跟踪应包括3到6个月评估残留的乳腺外瘤。

儿童和青少年

青春期前儿科DR是罕见的,但高甲状腺素可以加速发作. 对128名患有一型糖尿病的青少年的研究发现,高甲状腺素(往往是自体免疫多腺综合征的一部分)在18岁前的早发性DR发病率明显高. 早期甲状腺筛查和对这两种病症的主动治疗被推荐在有自体免疫内分泌障碍家族史的儿科糖尿病患者中进行,甲状腺激素对视网膜发育的影响仍在调查中;动物模型显示T3会影响视网膜血管成熟的时间,从而可能使年轻的视网膜更容易受糖尿病损伤.

老年人

在老年,超甲状腺素症往往呈现出非典型症状,如心肌纤维化、体重下降或认知下降,并可能被忽略。 视力恶化原因不明的糖尿病老人应当接受TSH测试。 使用抗甲状腺药物而不是定型疗法治疗往往更能避免治疗引起的甲状腺素症的风险及其对认知和骨质健康的影响。 启动糖尿病复方疗法的门槛可能要降低,因为共存的年龄相关乳腺脱落可能使临床情况复杂化。

未来方向和研究差距

虽然流行病学联系很强,但仍存在一些问题。 动物模型正在研究甲状腺素超激素对其他视网膜细胞类型的影响,如视网膜断层细胞和Müller glia。 甲状腺激素受体β激动剂(TRβ)的作用目前为代谢疾病所探索,理论上可以重新用于阻止T3在视网膜水平上对直肠癌的影响,而不影响全身甲状腺状态。 早期试验正在评估DME的甲状腺激素抗体,在降低中枢乳腺厚度方面有希望的结果。

另一个有希望的途径是使用生物标记。 溶于VEGF受体-1(sFlt-1)、血管活性抗体-2和微RNA-21的等离子体水平正在调查中,以确定哪些超甲状腺糖尿病患者在DR进展方面风险最大。 一个包含TSH、HbA1c、血压和OCTA基线参数的风险分层模型可以指导个性化筛选间隔。 早期的试验正在评估甲状腺正常化疗法与选择性VEGF抑制作用的结合能否比治疗都更有效地减缓毛细非受体的增生。 迫切需要进行更大的跨国随机控制试验,以建立最终的治疗协议。

实用临床方法

对于行医的临床医生来说,关键外出是明确的:高甲状腺素症不仅仅是糖尿病患者的偶然发现,它是恶化的复健性的一个强大、可改变的风险因素。

  1. 对所有糖尿病患者进行年度TSH筛选,尤其是患有任何程度的DR. 如果TSH异常,考虑免费T4.
  2. 发现高甲状腺素时,可进行内分泌转诊[,目的是尽可能在4-8周内用抗甲状腺素药物来进行安非他明.
  3. 视网膜专家与内分泌学家之间结束协调[. 考虑在甲状腺治疗的头六个月更频繁地进行OCTA监测,在正常化阶段每4周进行访问.
  4. 接受关于双重风险的教育:无控制的糖尿病和无控制的超甲状腺素作用协同损伤视力。强调坚持药物治疗和定期跟踪。提供有关甲状腺功能障碍症状的书面材料。
  5. 注意药物相互作用:抗甲状腺药物可能会改变华法林代谢(常见于患有心肌纤维化的超甲状腺素患者),胰岛素剂量常需要调整. Beta阻塞剂可以帮助控制心肌炎并急速减少视网膜出血流量.
  6. 考虑对自体免疫性甲状腺疾病患者的家庭成员进行筛查,特别是如果他们也患有糖尿病,因为有遗传倾向。

结论

超甲状腺素病症与糖尿病复发性复发性病症的相互作用代表了内分泌学和眼科的临床上重要的交叉。 超高甲状腺激素引发了血管、炎症和血管病的连锁侮辱,加重了糖尿病已经造成的损害。 通过主动检查甲状腺功能失调和恢复自体病症,医护人员可以大大减轻糖尿病眼病的负担。 继续研究将改善我们对相关分子途径的理解,但证据已经有力地支持将甲状腺状态纳入所有糖尿病复发性复发性病患者的标准风险评估。 协同方法 — — 治疗激素失衡和代谢疾病 — — 提供了保持视力和防止发展到威胁视力阶段的最佳机会。

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