理解循环纤维化及其系统负担

细胞纤维化(CF)是一种自发性沉积遗传障碍,由细胞纤维化转膜调节器(]CFTR)基因突变所引起。 这种缺陷干扰了上皮细胞膜的氯化和双碳酸盐迁移,导致产生厚而粘的黏膜,使气道、胰管和其他出血结构凝固。 虽然呼吸道并发症是最突出的临床特征,但肺部系统影响远远超出了肺部。慢性胰腺缺足性、反复的肺炎和渐进营养不足是突出的挑战。 最常见的和日益被承认的共生性细胞纤维化疾病是与糖尿病(CFRD),这是由胰腺损伤和慢性发炎相互作用而形成的一种独特的糖尿病。

在过去20年中,由于CFTR调制疗法和多学科护理的进步,CFTR的中位存活年龄大幅上升,如今在许多发达国家已经超过50岁。 然而,这种寿命的延长使CFRD的流行程度得以缓解,到40岁时,大约40-50%的有CFR的成年人感染了CF. 。 因此,了解该人群中发炎和糖尿病之间的机械联系不仅在生物学上具有吸引力,而且直接在临床上可以采取行动。

慢性发炎在细胞纤维化中的作用

在CF中,炎症不仅仅是对感染的急性反应——它是一种持续的、自我传播的状态,可推动组织被破坏. 内存的黏液固态创造了一种微环境,可促进细菌殖民化,特别是 Pseudomonas eruginosa[,] Staphylococcus aureus,] Burkhoenersia cepacia[ 复杂体积分泌出强的中微分泌物,释放出蛋白酶、反应性氧活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性

重要的是,CF的炎症并不局限于肺部。 即使在临床稳定期间,系统炎症的标记也升高了,炎症的环境也渗入了血液中,影响到肝脏、肠胃道和内分泌器官。 CFTR功能障碍已经损害双碳酸盐和酶分泌的胰腺炎成为首要目标。 管道阻塞、腹腔破坏和炎症渗透等综合作用,逐渐用纤维和脂肪组织取代功能性胰腺炎 — — 一种既会损害外分泌又会破坏内分泌功能的过程。

泛螺岛炎和Beta-Cell功能

胰岛素产生细胞的兰格汉斯岛是无法幸免的。 对有CF的个体进行自体检查研究发现,免疫细胞,包括巨噬细胞和T-淋巴细胞,与氨基素物质沉积一起,大量渗入了岛状。 这种炎症环境通过几种机制直接损害β细胞的功能:

  • Cytokine medited beta ⁇ 细胞活化:Pro ⁇ 炎细胞基(特别是IL ⁇ 1β和TNF ⁇ )会触发细胞内信号级联,激活细胞囊并诱发β细胞被规划死亡. 这会降低可用于产生胰岛素的β ⁇ 细胞总质量.
  • 氧化应力:由局部炎细胞所活化产生的活性氧物种,能压倒β-细胞抗氧化剂防御,破坏线粒体并干扰胰岛素分泌机械.
  • 内分泌还原应力:在外围胰岛素抗药性环境下对胰岛素的需求增加——与炎症环境相伴——导致β细胞内蛋白质聚集错位,进一步损害其生存和功能.

与典型的一型糖尿病不同,自体免疫破坏迅速而接近完成,CFRD的β细胞损失是渐进而局部的。 许多个体保持了一些残留的胰岛素分泌,这解释了为何出现更阴险的发作和没有克特氏症。 然而,功能储备很脆弱,甚至胰岛素需求也略有增加,如急性肺部激化或葡萄糖素疗法期间的胰岛素高血糖性贫血。

炎症与胰岛素抵抗运动之间的联系

除了损害胰岛素生产外,慢性炎症还驱动着系统性胰岛素抗药性。 脂肪组织、肝脏和骨骼肌在亲炎细胞素环境中洗澡时,对胰岛素行为的反应力都较低。 比如,TNF-X通过增加胰岛素受体下皮的血清磷化作用干扰胰岛素受体信号。 而IL-6则刺激了急性- ⁇ 反应剂的释放,从而推动了胰岛素抗药性。 在CF中,这些效应因反复感染、氧化应激和不良吸收和能量支出增加而加剧。

此外,使用葡萄糖-通常控制肺炎所必需的-在胰岛素抗药性上添加了一种致畸成分,从而造成了一种复杂的情况,即内生和外生因素都聚集在一起来破坏葡萄糖的活性化。 重要的是,即使是微量胰岛素抗药性,如果与β-细胞质量下降相结合,就足以产生斋戒和后春性高血症。

区别于其他形式的糖尿病的CFRD

循环纤维化症相关的糖尿病在糖尿病谱中占据了独特的位置,它具有1型和2型糖尿病的特征,但既不是纯粹的自体免疫,也不是纯粹的胰岛素抗药性。 下表突出关键差异(此处以HTML兼容性的通俗词来表述):

  • Onset:CFRD一般出现在青春期或年轻成年,而第1型往往出现在童年,第2型出现在中年或后年.
  • 自动免疫:β细胞自体抗体(如GAD65,IA ⁇ 2)在经典CFRD中缺失(虽然一个子集可能同时存在1型糖尿病).
  • Ketosis:克托酸化在CFRD中是罕见的,因为残留的胰岛素分泌通常足以抑制克托生.
  • 胰岛素抗药性[:虽然存在,但除急性病或类固醇治疗期间外,CFRD中胰岛素抗药性一般比2型糖尿病中更轻.
  • 疾病轨迹:CFRD的进展比第1型慢,但比典型的第2型快,其发糖性变质主要由下降的β-细胞功能所驱动.

这些区别突出了为什么民主基金需要自己的循证管理协议,而不仅仅是适用其他糖尿病类型的准则。

CFRD的临床后果:葡萄糖控制之外

超高血糖症对CF总的健康状况有深远的影响。超高血糖症通过促进蛋白质催化和通过葡萄糖激素增加能量损失,使营养状况恶化。它也损害了免疫功能,导致肺部更频繁和更严重的发作。 多重观测研究表明,CFRD的个人被迫过期体积在一秒钟后下降得更快(FEV1),并且比有CF但无糖尿病的人的发病率更高。此外,CFRD大大增加了微血管并发症的风险,包括复发性病和肾上腺炎,尽管这种病的存活时间往往比以往预期的要长。随着CF人口的年龄的增长,这些并发症越来越普遍,强调需要及早发现和积极管理。

中央资源开发中心筛选

由于CFRD经常在没有多食或多食症经典症状的情况下阴险地发展出,因此每年的筛查至关重要。 Cystic Fibrosis基金会建议,每年一次对所有患者进行口服葡萄糖耐受性测试(OGTT),但并不为人所知。 单靠葡萄糖快活是不够的,因为许多患者只出现春后高血症。 OGTT在1.75克/千克(最大75克)葡萄糖负荷后,每年的葡萄糖含量为0至120分。A 2(9)小时葡萄糖浓度为 ±200毫克/克(11.1 mmol/L),这是对CFRD的诊断;140至199毫克/克/克(dL)的浓度水平表明葡萄糖耐受力受损,这是一个高风险状态,需要更密切地进行监测,而且往往需要早期干预。

持续的葡萄糖监测(CGM)越来越多地被作为捕捉出甘油模式的补充工具,特别是在急性病和一夜之间. CGM可以检测出OGTT可能错过的微妙的高血糖出行,其使用得到了将CGM'衍生出量与临床结果相联的新兴证据的支持.

加勒比复兴基金管理方面的防治炎症战略

鉴于炎症在促使β-细胞丧失和胰岛素抗药性两方面都起着核心作用,减轻炎症反应的疗法是胰岛素疗法的逻辑辅助。

CFTR 模块和炎症

高效的CFTR调制疗法——如活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活

阿兹克洛米辛等抗炎剂

亚兹特罗姆霉素是一种具有既定抗炎特性的宏观抗生素,常被CF用于减少肺部激素. 它的影响超越了抗微生物作用:抑制中微子素的弹性酶,减少细胞基素的生成并调节了宏观phage功能. 一些观测数据表明,慢性异氮素的使用与CFRD更好的甘油控制有关,尽管缺乏专针对葡萄糖结果的随机控制试验.

其他受调查的抗炎策略包括高剂量的ibuprofen(用于减缓患有CF的儿童肺功能下降 ) 、 皮质类固醇(由于代谢副作用而谨慎使用)和有针对性的生物疗法。 比如,抗IL ⁇ 1或TNF ⁇ -X的抗体在临床前模型中显示出减少β ⁇ 细胞应激作用的希望,早期的试验正在探索其在CFRD中的潜力。 但是,这些药剂具有免疫抑制的风险,它们在临床实践中的作用仍有待确定。

胰岛素治疗:CFRD管理的角石

尽管防炎战略有保证,但胰岛素仍然是中国红血球组织治疗的主要药;与口服低血糖剂(由于不良吸收或肝代谢,这些药剂在中白血球体内往往无效或无效)不同,胰岛素是安全的,直接解决分泌不足和胰岛素抗药性的双重缺陷;胰岛素疗法的目标是保持近北诺姆菌症,而不会造成不适当的下血糖性;大多数患者受益于玄武素(如:甘氨酸或脱血)的结合,以控制快速的葡萄糖和 Prandicra快的胰岛素(如:部分或百分泌),以覆盖碳水分泌物,更重要的是,膳食和入食造成的渐进性高血性贫血;连续次皮下胰岛素注射(胰岛素泵)是一些患者,特别是那些具有高可变性克糖水平或需要高胰岛素剂量的患者的一种选择。

营养管理需要特别关注。 营养管理需要特殊关注。 营养管理需要高卡路里、高脂肪饮食来维持体重,胰岛素剂量必须相应调整。 “碳水化合物计数”的概念被调整为脂肪和蛋白质的能密度,在缺乏足够的胰岛素的情况下,这种能提高血糖。 注册的营养师是护理团队中宝贵的成员。

未来的研究方向

还需要阐明将感染与糖尿病联系起来的精确分子途径。

  • 识别β-细胞应激的生物标记:如亲子素-C-活性化比、异戊基特异性微RNA和循环细胞基素剖面可以提前预测CFRD的进展。
  • 了解肠道平心轴的作用:肠道微生深刻地影响着系统炎症和新陈代谢. CF-关联性血栓和肠道炎可能通过亲发炎介导导致β-细胞功能失调.
  • 开发有针对性的抗炎疗法:能够消除关键煽动性调解人,如IL 1β对抗者(如anakinra、canakinumab)的小分子和生物记录,正在评估它们在CFRD中保存β-细胞质量的能力。
  • 探索岛移植:尽管目前还处于实验状态,但岛移植为CF患者提供了糖尿病的潜在治疗方法,他们也需要肺移植,从而接受免疫抑制. 早期的结果显示恢复胰岛素独立是有希望的.

协作多中心试验,由诸如循环纤维病基金会,国家糖尿病和消化和肾病研究所,以及欧洲呼吸学会等组织支持,对于将这些发现转化为临床实践至关重要.

结论

细胞纤维化中的炎症和糖尿病之间的联系是单一遗传缺陷如何导致一系列系统并发症的典型。慢性、未解决的炎症损害胰岛素,损害β细胞功能并加剧胰岛素抗药性,造成不同于一型和二型糖尿病的代谢障碍。 解决潜在的炎症环境和由此产生的糖分解的全面护理至关重要。CFTR调制疗法的进展带来了希望,防止发炎源地可能拖延或减轻CFRD,而针对抗炎剂和新生物标记的研究则保证进一步改进管理。对临床医生和研究人员来说,认识到发炎既是原因,也是CF中新陈代谢干扰的后果,是改善生活在这一艰难状况下的人生活的关键所在。

进一步阅读,见美国糖尿病协会的CFRD护理标准和美国肺协会的CF资源。