了解肥胖、2型糖尿病和心血管疾病之间的交叉

全球肥胖和2型糖尿病(T2DM)的重负持续上升,对心血管健康产生了深远影响。 据世界卫生组织统计,自1975年以来肥胖症几乎增加了两倍,国际糖尿病联合会估计,有5亿多成年人患有糖尿病。 这些疾病经常共存,大约80-90%的T2DM患者体重过重或肥胖。超重和胰岛素抗药性的协同效应极大地提高了心血管疾病(CVD)的发病风险,包括冠状动脉疾病、中风、心力衰竭和外周血管疾病。 从历史上看,体重管理主要通过生活方式干预来解决 — — 饮食、锻炼和行为改变 — — 由糖低药补充。 然而,治疗环境随着抗肥胖药物的出现而发生了显著变化,这些药物不仅带来大量体重损失,而且还直接保护心血管。 本条审查了AOMs如何调节糖尿病患者心血管风险,重点是治疗机制、临床试验数据和综合护理的实际影响。

肥胖、糖尿病和心血管风险之间的病理学联系

甲状腺组织功能障碍和元后遗症

肥胖症,特别是粘膜消化,会引发慢性低级炎症。肥胖症引发的高血糖素和高血糖症会促进氧化应激和内皮障碍,这些症状是早发性硬化症的先兆。此外,肥胖症与血脂性贫血(三聚氰化物、低高血糖素和低密度LDL颗粒)、高血压和多血糖性状态有关,所有这些因素都有助于增强心血管风险。对于已建立T2DM的患者来说,这些异常症会加剧,导致非血压增生率上升2至4倍。

心血管结果的重量损失问题

即使是5-10%的体重下降,也能在控制甘油、血压和脂质特征方面产生有意义的改善。 Look AHEAD试验虽然未能显示仅靠生活方式干预的心血管事件减少,但表明故意体重下降会改善心血管风险因素并减少糖尿病药物的需求。 然而,仅靠生活方式改变维持体重下降是众所周知的,大部分患者在一到两年内恢复体重。 这一差距促使人们关注药理干预,因为药物干预可以提供更持久和更显著的体重减少,同时增加心血管增益的潜力。

目前实践中的主要类抗有机药物

现代抗肥胖药物的军备馆覆盖了多个具有不同作用机制的药物类别,在心血管风险方面影响最大的是类似克兰加贡-活塞-1(GLP-1)受体激动剂,其次是复方疗法和更古老的药剂,下面是每个类别的详细检查,重点是它们在糖尿病患者中的应用。

GLP-1受体激动剂: 离子素和分解活性素

GLP-1受体激动剂(GLP-1 RAs)最初是作为葡萄糖减肥剂开发的,但已经表现出了巨大的减重特性。 在T2DM和超重/肥胖患者中,GLP-1 RAs的体重减肥作用最大,平均为体重的5-15%。 其心血管安全特征尤其具有说服力,具体如下。

胃内酯多肽(GIP)/GLP-1 双激动剂:二氧化二苯

双子氨酸(Mounjaro for Demodia,Zepbound for Egright)是GIP和GLP-1受体的双重激动剂。 它在临床试验中表现出前所未有的减重效果,T2DM患者的体重平均下降15-22 % 。 尽管心血管结果试验(例如SURPASS-CVOT)正在进行,但早期证据表明对血压、脂质和炎症标记有有利的影响。 如果出现积极的心血管结果,tirzepatide可以进一步重塑治疗范式。

其他核定重量损失药品

类似orlistat(一种能减少饮食脂肪吸收的胰腺脂酶抑制剂)等老年药剂的体重下降(3–5% ) , 且没有明显的独立心血管好处。 昆明/顶端氨酸延释(Qsymia)和纳特列克松/丙丁酸(Contrave)是造成中度体重损失的复方疗法。 然而,在大结果试验中,他们的心血管安全性还没有那么牢固。 对于糖尿病患者来说,内分泌酮/丙丁酸携带了有关自杀想法的箱式警告,需要认真监测。 格勒林受体对抗剂仍在接受调查,尚未被批准用于临床治疗。

减少心血管风险临床试验证据

糖尿病患者的GLP-1型RAs心血管功能增强疗法的关键试验是LEADER型LARGLUTY和SSPAIN-6型SAMLUTYTY。 SELECT型试验(非糖尿病超重/肥胖成年人的SAMLUTY)的最新数据进一步强调了这些药剂的潜力。

审判(Liraglutide)

糖尿病的利拉格卢特效应和行动:心血管结果评价(LEADER)试验使9,340名心血管增生风险高的患者参加了。 参与者随机选择了利拉格卢特(每天1.8毫克)或安慰剂,并加入了标准护理。 在3.8年的中位跟踪中,利拉格卢特将心血管死亡、非致命心肌梗塞或非致命中风的主要综合终点降低了13%(危险比0.87,95% CI 0.78–0.97 ) 。心血管死亡仅减少22%。 重要的是,这些福利在几个月内出现,并且独立于基线体积指数,这表明利拉格卢特的心血管效应至少部分独立于体重损失。 伴随这些福利的是血压、HbA1c和体重的改善。

苏斯帕特-6号审判(Semplutide)

使用SUSPAIN-6型(SUSPAIN-6)对2型糖尿病患者的心血管和其他长期结果进行评估试验随机将3 297名患者随机分解为血浆(每周0.5或1.0毫克)或安慰剂。2.1年,血浆将初级复合终点降低26%(危险比为0.74,95%CI 0.58-0.95 ) 。 虽然试验主要是为了安全而设计的,但降低风险的程度非常惊人,并且被广泛引用于临床指南。 非致命中风减少了39%,非致命心肌梗死减少了26%。 尽管试验时间较短,但发病率较低,但心血管死亡没有显著区别。 血浆剂还使HbA1c、血压和体重(轻微损失~5克 ) 大幅降低。

SELECT试验(超重/无糖尿病的白喉/白喉)

2023年出版的《超重或肥胖人群体内的血浆对心血管作用》,收录了17 604名体重超重/肥胖成年人,并建立了CVD,但没有糖尿病。 血浆性2.4 mg周(Wegovy)在39.8个月的平均后续时间里将主要MACE复合材料减少了20%(HR0.80,95% CI 0.72–0.90 ) 。 这项具有里程碑意义的研究证实,GLP-1 RAS的心血管效益扩展到没有糖尿病的个人,而不只是一种血浆改良的产物。 结果进一步强化了肥胖糖尿病患者使用GLP-1 RAS的理由,因为肥胖症患者可能获得更大的保护。

铁泽帕多德和其他物剂的新数据

2024-2025年,SURPAS-CVOT试验将报告T2DM患者的硫磺酸心血管结果。 大型数据库的早期观测数据表明硫磺酸心血管病可能与胰岛素或其他剂相比MACE率较低有关。 与此同时,口服硫磺酸(PIONEER)的试验也显示出类似趋势,尽管重量下降较少。 目前,最强的证据仍然是注射GLP-1 RAS。

心血管保护机制

抗肥胖药物,特别是GLP-1 RAS的心血管效益不能仅仅归因于体重的下降。 多种多肽机制已经确定,有助于改善心血管的产能。

直接的活度效应

GLP-1受体被表达在内皮细胞,心肌细胞和血管平滑肌细胞上. 这些受体的活化可以增强一氧化氮的生成,导致活化并改进内皮功能. 在临床前模型中,GLP-1RAs会降低氧化应力并抑制胶原分子的表达,从而缓解了推动心肌分泌的炎症级联. 这些直接血管作用可以解释临床试验中所见事件曲线的快速分化,这往往发生在大量体重下降之前.

改善传统心血管风险因素

减重有助于长期改善,但GLP-1 RAs独立降低2-6mmHg的节能血压,减少三甘油和LDL胆固醇,并增加HDL胆固醇。 这些变化与高灵敏C-反应蛋白(hs-CRP)测量的系统性炎症减少有关。 有利于血糖、体重、血压和脂质的效应结合,导致多管齐下地降低心肌萎缩风险。

心脏修复和糖尿病功能的加强

肥胖和糖尿病都与左心管过度收缩和糖尿病功能障碍有关,是心脏衰竭的先兆,保留出血分数(HFpEF). GLP-1 RAs在回声心学研究中被显示,以减少左心管质量指数并改进了分泌填充参数. SELECT试验还发现心脏衰竭的住院治疗有减少的趋势,尽管在统计学上并不显著. Steep-HFpEF等正在进行的试验正在对HFpEF和肥胖症患者的溶解性进行特别评价,并取得了有希望的初步结果.

抗炎和抗氧化剂作用

除了体重减少之外,GLP-1 RAs还减少了包括IL-6、TNF-α和单细胞化疗蛋白-1(MCP-1)在内的炎症分泌水平。 它们也增加了与心血管风险相逆的去甲胺浓度。 这些抗炎效应可能有助于平板稳定、减少血栓倾向并降低心肌硬化症的增生。

糖尿病管理临床影响

准则建议

根据LEADER、SSPAUR-6和SELECT的有力证据,主要糖尿病和心肌病协会现在推荐GLP-1 RAs作为T2DM患者的一线或二线制剂,并建立了CVD或高心血管风险. 美国糖尿病协会的护理标准倡导使用GLP-1 RAs,该人群具有经证明的心血管(脂酰胺和溶解剂)惠益,而不论基线HbA1c或重量,同样,欧洲心肺病学会的CVD预防准则建议GLP-1 RAs为T2DM和CVD超重/肥胖患者提供GLP-1,减重和心血管风险的双重好处将这些制剂作为综合心血管风险管理的核心组成部分。

患者选择和共同决策

鉴于糖尿病患者肥胖症发病率高,启动GLP-1-RA的决定应当个性化,候选人包括未通过生活方式干预的BMI--27千克/平方米(超重)或-30千克/平方米(肥胖)的患者,对于原有的CVD或多心血管风险因素的患者来说,好处特别令人信服,但是,成本和保险覆盖面在许多保健系统中仍然有障碍,患者应当就常见的肠胃副作用(肠道坏死、呕吐、腹泻)提供咨询,这种副作用可以通过逐渐剂量的乳化来缓解。临床医生还必须考虑到,患有甲状腺癌或多内分泌性肿瘤2型的患者不应当接受GLP-1-Ras,对肾功能和胰炎风险的持续监测是谨慎的。

将抗肥胖药物纳入全面护理计划

最佳降低糖尿病患者心血管风险需要多面性的方法,包括改变生活方式、控制血压(通常使用ACE抑制剂或ARB),进行脂质管理所需的静脉疗法,以及使用经证明能给心血管带来好处的抗心血管活性剂。 对于肥胖患者来说,在糖低度治疗中加入GLP-1RA(或可能出现tirzepatide)可以同时解决高血糖和体重问题。 在糖尿病控制良好但与肥胖症作斗争的患者中,通过注册饮食师、糖尿病教育者和结构化体重管理方案提供持续的支持的重要性无论怎样都不可夸大。

限制和持续研究

长期安全和可被抛弃

尽管现有的试验已经确定了短期至中期的安全性和有效性,但还需要更长时间的跟踪评估心血管效益是否持续或高原超过3-5年。 GLP-1 RAS停止后重获体重已经有大量文献记载,这引发了终身疗法是否为维持福利所必需的问题。 慢性疗法的经济负担也是一个问题。 此外,在多年治疗后降低心血管风险的持久性仍有待证实。

某些人口缺乏数据

大部分心血管结果试验都以已确立的心血管疾病或多种风险因素的患者为重点,对AOMs在初级预防中对没有明显同分性症状的年轻糖尿病患者的影响所知较少,此外,射出分数减少的心衰竭患者的数据也很有限;一些观测研究对严重心衰竭患者的GLP-1RAs提出了安全关切,尽管目前的证据不能证明存在持续的风险. RABUST和其他专门的试验正在探讨这一问题.

需要头到头比较

随着多种剂(三聚氰化物、百合硫化物、硫代西帕多克和再聚氰化物等未来双相/三相激动剂)的出现,临床医生缺乏关于心血管结果的直接比较数据。 虽然三聚氰化物在减重方面显得比较优越,但其心血管效应在专门的结果试验中仍然没有得到证实。 SURMOUNT-2和计划中的SELECT扩展等正在进行的研究可能有助于澄清相对效果。

未来方向

下一代内燃素治疗

输油管包括针对GLP-1、GIP和克卢卡贡受体(如再生素)的三激动剂,它们在第二阶段试验中已经显示出严重减重。 如果这些药剂也提供心血管保护,它们就可能成为转化疗法。 此外,高剂量(每天50毫克)的去除后,正在对口服的去除物进行体重减重调查,有可能扩大病人对注射的厌恶。

AOM 选择的个性化方法

药物基因组学和生物标志物发现方面的进展可能有一天能使临床医生将患者与最有可能给予心血管功能的AOM相匹配。 比如,基线高的hs-CRP或特定基因变体的患者可能会更好地响应GLP-1 RAS。 同样,那些具有主要心力衰竭风险的患者可能会受益于对糖尿病功能有被证明效果的剂。

综合治疗和多药药治疗

将AOM与其他心血管药物相结合可以增强降低风险的能力。 比如,GLP-1 RA与SGLT2抑制剂(也减少了MACE和心脏衰竭住院)的结合被日益视为强有力的策略。 由此带来的体重、甘油控制、血压和心律结果的改善强调了同时解决多途径问题的价值。

结论

抗肥胖药物,特别是抗受体-1受体激动剂,如百草枯和分泌物,已经显示出降低糖尿病患者心血管风险的深刻能力,远远超出了其减重性。 改善甘油控制、降低血压、抗炎效应和直接血管保护的结合,使这些药物成为管理肥胖、糖尿病和心血管疾病等相互关联的流行病的基石疗法。 随着LEADER、SSPEN-6和SELECT等里程碑试验的积累,临床医生们越来越有能力以自信的方式开药方。 正在进行的对新的双倍致热剂和三倍致痛剂的研究、头对头比较和长期结果将进一步完善我们的方法。 对于糖尿病和超重或肥胖病人来说,抗肥药融入综合心血管风险减少战略不仅能提供更好的体重管理,而且能延长健康的生命,而不会发生重大心血管事件。

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