口服的固氨酸(Brand名Rybelsus)代表了2型糖尿病管理的重大进步,是每天一次口服配方中的第一个类似克兰贡的活体抗体。 通过改善甘油控制、促进减重和降低心血管风险,它为全世界数百万患者带来了生命改变的好处。 然而,同所有药品一样,活体抗体的生态足迹远远超出药房柜台。 从其活体抗体骨干体的能集成到排泄或不当处置后可能污染水道,这种药物的整个生命周期都对生态可持续性提出了重要问题。

文章详细探讨了口服的硫化物生产和处置对环境的影响,探讨了原料来源和制造工艺、废物流和产生的排放、活性药物成分在环境中的去向,以及制造商、医疗保健提供者和病人为尽量减少生态危害而可采取的实际战略。 通过理解这些因素,利益攸关方可以努力建设一个医疗进步和环境管理并存的未来。

口服硫磺酸盐的生产:能源、化学和废物

口服的氨基酸肽链是通过固相肽合成(SPPS)和重组DNA技术产生的31 ⁇ 氨基酸肽链. 生产涉及多个阶段: 肽序列的组装,使可容环氨酸并延长半衰期的脂肪 ⁇ 酸侧链的附着, 加入吸收增强剂N ⁇ (8 ⁇ (2 ⁇ )羟基苯并基苯基)氨基酸钠(SNAC)并最后被配制成平板. 每一步消耗能量和水,产生化学废物,并释放挥发性有机化合物(VOCs)和其他污染物.

原材料的测析和合成

氨基酸的起始材料是受保护的氨基酸,其中许多来自石油化学原料或通过发酵而得到。脂肪酸侧链需要专门的脂质,而SNAC则是一种合成化合物,本身需要若干反应步骤。 测量这些原材料会带入上游环境负担,包括土地利用、水消耗和运输中温室气体排放。 口服氨基酸的全生命周期评估(LCA)将说明这些上游影响,但现有数据有限。 尽管如此,众所周知,复杂的肽的生产量可以比小分子药物在每公斤的基础上高出几倍的碳足迹。

制造业对能源和水的需求

SPPS工艺是在需要大电来混合、取暖和温度控制的自动化合成器中进行的。在肽链组装后,它从树脂中分出,然后由高性能液体色谱法来净化。 HPLC消耗大量的有机溶剂(如乙酰乙醇、甲醇)和水,而净化步骤可占到肽生产中使用的总能量的70%以上。 此外,最后的API的聚化(freeze-drying)是高能密集型的。 典型的口用Semallutide可能需要数千千瓦小时的电力,导致大量的二氧化碳排放,除非该设施使用可再生能源。

水被用作反应媒介,用于冷却,以及清洁设备。 制药制造产生大量含有溶剂、试剂和活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性

化学废物和排放

苯丙胺合成产生侧面产物,如短链活化剂、保护-组残余物和用过的配合试剂等。 这些试剂通常在净化过程中被取出,并被丢弃为危险废物。 所使用的溶剂(二甲基芳胺、乙酰丙酮、二氯甲烷)有毒,如果回收不当,会助长空气和水污染。 SNAC成分需要单独的化学合成,这些化学成分也会产生废物流。 美国化学会绿色化学研究所认为,目前制药部门在许多复杂产品中,其E-Q-因子(每批产品废物的数量)超过25个,而多肽药物往往位于这一范围的高端。

减少废物的努力包括使用更绿色的溶剂(如:2-甲基四氢呋喃 ) , 采用连续的-流化学来进行某些步骤,以及实施-溶剂回收系统。 口服四氯化 ⁇ 的制造商诺沃·诺迪斯克公开承诺通过节水、可再生能源和减少废物等举措来减少其环境足迹。 该公司的零废物方案通告旨在到2030年回收或回收90%以上的生产废物。

配制、包装和分配影响

硫磺酸口服平板上含有API与SNAC和其他出剂结合,压缩成平板并用铝泡袋包装. 配制过程本身与API合成相比能量相对较低,但出剂需要自己的生产链. SNAC尤其以多公斤数量制造,并必须符合药品纯度标准,增加了整体足迹.

包装是明显的环境问题,Blister包装使用铝和多氯乙烯或多氯三氟乙烯(PCTFE)层;铝的生产需要高度的能耗,与铝土开采和红泥废物有关;PVC的生产产生二恶英和其他持久性有机污染物;虽然为保护湿气平板,需要用发泡包装包,但人们越来越关注更可持续的包装方案,如单相材料薄膜或再生铝;分发经常被冷冻的药物,因为所储存的氨酸盐片在可控室温(低于30°C)下,但在运输过程中可能会面临更高的温度,从而避免了对冷链物流的进一步能源需求。

使用后口服硫磺酸盐的环境命运

一旦患者吞入口服的溶液,一部分被吸收入血液,但大部分剂量(估计为80-90分)通过胃肠道并排出粪便,作为母体化合物或其代谢物。 未经使用或过期的药物有时通过水槽或厕所不适当地处理,直接将API引入废水。 即使将活性成分处理入家庭垃圾,药片最终也可能被浸入填埋地浸出液。 溶液和SNAC的环境命运取决于它们在自然系统中的持久性、流动性和毒性。

进入环境的道路

主要的途径是通过病人排出物。摄入后,未吸收的活性麻黄素被消灭于粪便中,吸收的药物中一小部分被代谢出血并排出尿液,这些被排出物到达污水处理厂(STP)。在STP中,许多API只被部分清除;研究表明GLP%1的类似物仍然可以在被处理的废水中被检测出。 SNAC作为一个小分子,可能更容易被生物降解,但数据有限。不适当的处理——比如将药物冲下厕所——通过STP治疗,并给环境输送出一个集中的波卢。Take%Xack方案旨在防止这种做法,但参与率仍然很低。

持久性和生物累积性

硫酸 ⁇ 是一种活性 ⁇ ;由于微生物活性以及pH和温度等非生物因素,在环境中一般水解得相对较快;然而,人们发现一些活性 ⁇ 药在水和沉积物中持续了数至数周,特别是在冷或厌氧条件下;硫酸 ⁇ 的脂肪酸链会增加其脂性,增加水生生物的生物累积潜力;虽然没有公布关于活性 ⁇ 的生物累积性的具体研究,但在受控接触的鱼体内发现了类似的活性 ⁇ 脂结晶;理论上的担心是,低水平的慢性接触可能会影响非目标物种的代谢途径,因为许多脊椎动物都存在GLPó1受体。

SNAC的水溶性较高,LogP(octanol-water discription ecolog)较低,因此生物累积的可能性较低,但其降解产物的特征并不明显。 提交给欧洲医药局等机构的口服溶解剂的监管性环境风险评估通常根据现有数据预测低风险,但这些评估依赖于保守模型,可能无法捕捉到几十年来微妙的生态影响。

生态毒理学效应

有关鱼类中GLP ⁇ 1类同物的生物毒性数据很少,一般研究表明,高浓度的接触可改变葡萄糖代谢和生长,在环境相关浓度(ng/L至μg/L)下,影响可能微妙,但与其他压力物结合后可能会造成人口水平的影响。抗微生物活性是另一个关切问题:虽然活性氯化石蜡不是抗生素,但如果它与微生物群相互作用,任何生物活性化合物的低水平在理论上都可以选择抗药性机制。卫生组织和环境规划署已经将药物污染列为AMR的驱动力,所有API都应对此风险进行评估。 SNAC没有已知的抗微生物特性,但它在水中的存在仍然会影响微生物生态系统。

2020年对地表水中药用残留的检讨发现,常见检测出抗糖尿病药物,包括美毒素和一些胰岛素类同物等. 口服的去甲氨酸,处方量增加,很可能会加入到本列表中来,主动监测和缓解比反应性清理更好.

监管框架和工业举措

药物的环境监管因地区而异,在欧洲联盟,第2001/83/EC号指令要求对所有新的药物应用采用ERA,包括持久性、生物累积性和毒性评估。 EMA发布了人类医药产品ERA指南,鼓励制造商及早设计环境危害。 美国食品和药品管理局要求根据《国家环境政策法》进行环境评估,但仅对符合某些阈值的药物进行环境评估。 大多数药物都免于使用,除非估计的水中浓度超过1微克/升。 口服溶液可能低于这一阈值,但数百万患者的累积接触可能相当大。

自愿行业举措包括制药供应链倡议和绿色化学承诺,诺沃·诺迪斯克为减少温室气体制定了科学目标,并力求到2045年实现业务的无环境影响,该公司在其网站上公布了其药品环境足迹测量标准,并与各学术伙伴合作,提高其分子的生物降解性,然而,对口服溶液等具体产品进行外部审计和透明报告将提高可信度。

减少环境足迹的战略

尽量减少口服硫化物对环境的影响,需要在产品生命周期的每个阶段采取行动,从设计到制造到使用后处置。

制造商:绿色设计与清洁生产

加工集聚: 从分批合成到连续-流合成,可减少溶剂使用率达90%并增加产量。对于活性药物,固相合成最终可被产生较少废物的液相相技术所取代。 固相合成可取代酸性溶剂,取而代之的是更绿色的化学试剂。 可再生能源: 太阳能或风能的发电厂可减少碳足迹。 废旧的活性脂和回收溶剂可在水泥窑中再生成或用作燃料。 双孔解:脂肪-酸侧链的酶结合可取代严酷的化学试剂。 可再生能源: 太阳能或风能降低碳足迹的发电厂。

保健提供者:处方、分发和咨询

提供者可以以几种方式影响环境影响:[ 高效地说明: 选择最小有效剂量并避免不必要的启动有助于减少API的总体消费。 治疗教育: 向病人提供咨询,以避免退化(导致浪费)和正确的处置方法可以防止不当冲水。 收回参与: 诊所可以与药店合作,以接收药物收回事件,并为返回未使用的药物提供明确的指示。

患者:负责任的使用和处置

不冲: 林业发展局建议口服的去除用回取方案,或在无药的情况下,将口服的去除用与不愉快物质(如咖啡地)混合入密封袋并放入家庭垃圾中。 跟踪确切的: 省去剂量或停止早期导致必须丢弃的残留药物。 退回未用药片: 许多药店年全年接受过期或不想要的药物。病人应检查当地的准则并避免造成水污染。

决策者和监管者

加强紧急反应系统的要求——例如,规定较低的浓度触发点和要求市场后监测——将激励更绿色的设计。 生产者责任扩大: 要求制造商为收回基础设施和废水处理升级提供资金,可以将环境成本内部化。 公众认识运动: 与抗生素类似的适当药物处置全国性运动可以改变行为。

结论

口服的“分解”法说明了现代医学的双重性质:深刻的治疗效益与环境负担相结合,如果不加控制,环境负担可能会破坏生态健康。 生产过程是资源密集型的,并会产生化学废物;API及其吸收增强器在排泄或不当处置后可以进入水道;对水生生态系统和抗生素抗药性的累积影响仍然不确定。 然而这些影响并非不可避免的。 通过绿色化学、高效制造、负责任的处方和强力的处置方案,可以大大减少这种和其他先进疗法的生态足迹。 药物价值链的利益攸关方 — — 从化学家和公司领袖到医生和病人 — — 必须合作,确保防治糖尿病的斗争不会以地球为代价。

关于药物污染和可持续制造的进一步解读可通过下列文件找到: 卫生组织药物污染倡议]、 EPA世界废物制药规则[、] 美国化学会绿色化学研究所[]。关于药物处置的适当信息, FDA处置未用药品页提供了明确的准则。关于丙胺药物的环境去向环境去向的研究可在开放的期刊中查阅,如]环境科学与amp;技术。