导言

半个世纪以来,全球自免疫疾病发病率急剧上升,许多地区每年的发病率上升了3-9%。 仅凭遗传学无法解释这种激增,这说明婴儿营养对早期生命的深刻环境影响。 其中,婴儿营养明显是一个可改变的因素,对免疫规划有持久影响。母乳是一个动态的生物系统,远不止营养来源,它能积极指导正在发展的免疫系统。 配方喂食虽然安全而必要的替代品,但缺乏活细胞、抗体和作为人类乳品特征的生前化合物。 本次扩大审查将母乳喂养与配方喂养与自免疫疾病(包括1型糖尿病、多发性肠道病、炎性肠道病和风湿性关炎)发展联系在一起的机械联系和流行病学证据。 目标是将这一证据转化为家庭和临床医生的可操作的见解。

了解自动免疫疾病和关键早期窗口

头1000天作为无意识的方案拟订期

免疫系统无法区分自身和非自身,从而对身体自身组织发动了长期攻击,从而产生自发性疾病。 已经确定了80多种不同的条件,从器官特异性(一型糖尿病、桥本甲状腺炎)到系统性(系统性狼疮、斯约格伦综合症 ) 。 从受孕到两岁,头1000天是免疫系统成熟的独特敏感期。 在这个窗口里,肠道微生物确定了其基础组成、口腔耐受机制的形成以及婴儿从被动获得的母体抗体向自主免疫功能的过渡。 这一时期的分裂可以使免疫发展向持续到成年的亲发性或自发性道转变。

遗传诱导物满足环境触发器

遗传易感性,特别是涉及人类白细胞抗原(HLA)的可变性,为引发疾病创造了条件,但环境触发因素却需要。 早期的饮食、感染、抗生素接触和出生模式等因素与遗传风险相互作用,其方式复杂;婴儿喂养是这些因素中最有力和最易改变的,为预防提供了潜在杠杆。 了解母乳成分如何形成免疫功能,为观察的流行病学协会提供了机械原理。

人类牛奶的活性复杂:比食物更丰富

克洛斯特伦和密克罗尼·伊格:第一防线

产于头几天的克洛斯特鲁姆(Colostrum)的牛奶特别富含分泌的IgA(sIgA),它将病原体和抗原结合在了婴儿肠道,防止它们穿过肠道上皮。 这种被动免疫力在整个哺乳期持续,尽管sIgA水平逐渐下降。 sIgA还影响着肠道微生物的构成,给特定的细菌菌株涂上涂上涂料,从而塑造出婴儿肠道的微生物。 配给婴儿的SIgA量微不足道,使他们更容易被早期感染,免疫力可能更低。

人类牛奶奥利戈萨克夏里得斯(HMOs):古特微生素建筑师

母乳中最丰富的成分是母乳和活体生物群,它们产生短链脂肪酸,加强肠道阻隔,促进调节T细胞(Treg)分化。

自行车基数和增长因素:不印刷不育

母乳含有丰富的细胞素,包括转化生长因子β(TGF-β)、间列克因-10(IL-10)和间列克因-6(IL-6),TGF-β对于促进口服耐受性(免疫系统识别饮食和同分抗原的能力而无需引起炎症反应)尤为重要。 得不到这些调控信号的成活剂可能会有更高的免疫活性。 上皮生长因子和胰岛素等生长因子也支持肠道成熟和障碍。

活细胞和微RNA:活性通信

除了溶解因素外,母乳还含有数百万个活细胞,包括巨噬细胞、淋巴细胞和干细胞。 这些细胞在消化过程中生存下来,可以迁移到婴儿组织中,从而有可能支持免疫教育。 此外,母乳还携带了调节婴儿基因表达的微RNA,影响免疫细胞发育。 配方没有活细胞,缺乏这种动态的个性化信号系统。

公式喂养:营养差距

具有免疫影响的构成差异

婴儿配方已经大大改善,营养上足以生长。 但是,标准奶粉配方中的蛋白质来源-插入子鼠和杂草蛋白-具有高度免疫性。 在遗传易感婴儿中,早期接触奶粉蛋白(特别是β-乳糖蛋白)可引发抗体反应,可能与自抗原发生交叉反应,这种机制与1型糖尿病病原有关。 一些配方使用大量水解蛋白,但这些蛋白通常保留给牛乳过敏或高危发病的婴儿。

缺失的生物活性:对免疫发育的影响

标准配方缺乏sIgA,lysozyme,lactoferrin,HMOs,活细胞和大多数细胞基. 近期的一些创新增加了活性前置药(galacto-oligosacchalides,fructo-olicosacchalides),在一些地区,HMO补充有限(2'-fucosylactose). 某些配方也添加了亲生菌株. 然而,目前没有任何配方复制HMOs的全部多样性或人类乳品免疫成分的活性,个性化. 这种缺失的生物活性网络可能导致免疫耐受力低于最佳,特别是在具有遗传风险的婴儿中。

将母乳喂养与减少自动免疫风险联系起来的证据

1型糖尿病(T1D)

T1D是有关婴儿喂养的最为广泛研究的自体免疫结果。对病例控制和组群的综合分析发现,任何母乳喂养都与纯配方喂养相比T1D风险降低33%有关( Cardwell等,2017)。对纯母乳喂养的保护效果最强,至少持续六个月。国际TEDDY(青年糖尿病的环境解毒剂)的研究将跟踪高危HLA基因型儿童,发现,在三个月前引进奶粉的婴儿的乳粉具有显著高的发育自体免疫风险。 TEDDY的更近期分析证实,长期母乳喂养(任何母乳粉)与持续免疫风险较低有关,这与固体食品的引入时间无关。 可能涉及避免早期母乳粉蛋白和乳粉成分对发育的免疫调节效应。

多种硬化症(MS)

一些基于人口的研究支持母乳喂养对多发性硬化症的防护作用,瑞典和挪威的一项案例研究报告说,全母乳喂养4个月使母乳的发育概率降低约40%( Ragnedda等,2014)),一项基于英国的研究发现,至少母乳喂养6个月的妇女有较低的母乳风险,表明通过激素或免疫调控可能调解的针对性别的影响。对6项研究进行的2022年的元分析发现,母乳的合比为0.80,尽管母乳的异质性不大。潜在机制包括母乳对Epstein-Barr病毒感染的影响——一个强大的母乳风险因素——以及直接影响到我消化和中枢神经系统免疫监测。虽然不是确定的,但有证据表明长期母乳育对母乳的防护不大。

发炎性肠道疾病(IBD)

巴雷特等人(2020年)的剂量反应元分析发现,母乳喂养12个月与克罗恩的疾病风险降低24%有关(RR 0.76,95 CI 0.65-0.89),而与溃疡性结膜炎的联系则更弱,在统计学上没有意义。 保护作用在研究中更为明显,包括母亲出生的IBD儿童,这表明母乳可能转移疾病特有抗体或调控因素。 母乳的直指成分 — — 特别是TGF-β和sIgA — — 帮助在发育中建立宽容的微观环境。 配给,特别是牛乳制品,引入了完整的抗炎原并缺乏这些抗炎信号,有可能增加晚年慢性肠炎的风险。

风湿性关节炎和少年精神病性关节炎

风湿性关节炎的证据不太有力,但倾向于保护。 护士健康研究发现,与那些没有哺乳的妇女相比,哺乳期妇女患风湿性关节炎的风险较低,影响更强。 2021年对青少年异形性关节炎(JIA)的系统审查报告,母乳喂养12个月后,JIA风险降低了约30%,尽管证据的质量受到样本小和召回偏差的限制。 对于其他自体疾病(posorisis、系统性乳腺炎、自体性甲状腺炎),数据要么缺失,要么过于不一致,无法得出结论。 这突出表明,需要用标准化的接触定义进行更大规模的、前瞻性研究。

时间安排和期限的作用

纯母乳喂养:黄金标准

世界卫生组织建议在头六个月内完全母乳喂养,然后继续母乳喂养,补充食物可长达两年或更长时间。 这项建议基于一般健康福利,包括减少感染和改善神经发育。 对于预防自体免疫疾病,最有力的证据是至少持续4至6个月的完全母乳喂养。 建立免疫耐受性的关键窗口似乎是头3至4个月,那时肠道屏障最通透,微生生物最可塑。 引入这个年龄前的公式可能比晚些时更有害。

混合饲料和早期引入公式

许多婴儿都接受母乳和配方奶,与纯母乳喂养相比,混合喂养可能给予中间保护,但配方引进的时机问题。在生命的头几周内获得配方的婴儿显示出不同于纯母乳喂养婴儿的直肠微生特征。2023年的一项研究发现,即使少量配方(每天不足一瓶)也会改变微生物组成,与纯母乳喂养相比,减低--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

固体食品介绍和相互作用

补充食品的引入年龄也与婴儿喂养模式相互作用。 在一些研究中,在四个月前引入固体与岛体免疫风险增加有关,特别是在配方奶粉婴儿中。 乳房喂养婴儿开始固体时,由于母乳持续被动免疫和微生支持,可能得到更好的保护。 LEAP和EAT关于过敏性能引入的研究显示,早期引入某些食物可以防止过敏,但对免疫的影响并不明确,需要专门研究。

公式喂养可能增加疾病风险

感染作为免疫触发物

配方喂养的婴儿胃肠道和呼吸道感染率较高,这主要是由于缺少诸如sIgA和lactoferrin等被动免疫因素。 经常性感染可以打乱肠道屏障、促进系统炎并引发分子模仿,使病原体抗原与自发性疾病发生反应。 病毒感染,特别是肠道病毒和轮状病毒,在启动岛内免疫时受到牵连。 因此,通过减少感染负担,母乳喂养可以间接地降低自发性免疫疾病的风险。

牛的乳蛋白接触

早期接触完好的奶牛乳蛋白是T1D致病原体的主要假设。 卵泡血清蛋白和β-casein可以引起免疫反应,与胰腺β-细胞抗原发生交叉反应。 TRIGR试验测试了高危险婴儿的水解克尼克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克特克

古特-多斯活症和炎症

配给公式迅速改变婴儿肠道微生,导致多样性降低,Bifido活性 ⁇ 丰度降低,亲发炎细菌水平提高。 这种分泌障碍与肠道渗透性增加(“leaky gun ” ) 有关, 使唇膏等细菌产品进入循环并引发系统性炎症。 早期生命中慢性低等炎症可能会助长免疫耐受力的丧失和自活性免疫反应的发展。 通过配给配给前生素和活性素来恢复更健康的微生物是很有希望的,但目前不足以复制母乳效应。

遗传与环境相互作用

HLA 基因型 修改进取效果

并非所有婴儿都平等地对婴儿喂养作出反应,那些有高危险HLA基因型(例如,DR3/DR4-DQ8 for T1D)的婴儿似乎对早期配方接触的影响最敏感,对TEDDY数据进行事后分析后发现,在遗传风险最高的儿童中,配方喂养和岛体自免疫之间的联系最强。这种基因与环境的相互作用具有重要影响: 家庭有自体免疫疾病史的婴儿可能从排他性和长期母乳喂养中受益最大。

出生方式、抗生素和卫生

切萨里分泌干扰了母体微生体的垂直传播,导致一种甚至更类似于母乳喂养婴儿的乳道微生体。抗生素在早期生活中的使用进一步增加了呼吸障碍。卫生假设表明,现代社会中微生物接触的减少有助于自免疫率的上升。母乳喂养和阴道分娩既能提高微生物多样性,而配方喂养和阴道分泌则能起到相反的作用。 母乳喂养与阴道分娩相结合似乎为免疫发育提供了更复杂的效益。

对家庭和临床医生的实际影响

支持在危险家庭进行母乳喂养

对于有自发性免疫疾病历史的家庭来说,尽量延长母乳喂养期——最好至少只持续4至6个月——应当是一个优先事项,这需要强有力的哺乳支助,包括获得哺乳顾问、工作场所住宿和育儿假政策。 世界卫生组织和疾控中心提供临床医生可以与病人分享的循证准则和资源。

母乳喂养不可能时

许多家庭由于医疗条件(如腺组织不足、产妇药物、婴儿代谢障碍、后勤障碍或个人选择)而无法母乳喂养。 在这种情况下,现代配方可以提供安全和充足的营养。 医疗保健提供者可以帮助选择适龄配方,建议尽量减少早期过敏性接触。 对于关注自体免疫风险的家庭来说,有时会考虑大量水解配方,尽管除过敏预防外,其他好处的证据有限。 添加HMO或亲生补充配方可能会带来部分好处,但父母应当知道这些配方不能复制所有母乳功能。

未来方向:生物活性丰富公式

婴儿配方乳粉工业正在迅速发展,产品现在包括添加的HMO(主要是2 '-FL)、生前混合剂和活性药物(例如]-活性乳粉脂),一些特异性配方包括去甲草胺和淋巴酶,虽然这些是进步,但实现人类乳汁的全部复杂性仍然是一个遥远的目标。 需要继续进行研究,以确定浓缩配方是否能将自体免疫疾病风险降低到接近母乳喂养水平。

结论

累积的证据支持了母乳喂养的保护作用,特别是在排他性并持续至少4到6个月的情况下,预防了几种自体免疫疾病,最显著的是一型糖尿病、多发性硬化症和克罗恩氏症。 这些机制植根于人类乳汁独特的生物活性成分:抗体、HMOs、细胞、活细胞和生长因素,这些都积极塑造了婴儿免疫系统和肠道微生物。 配方喂食虽然是一种安全而必要的替代品,但缺乏这些成分,而且与自体免疫风险的适度而持续地增加有关,特别是在易遗传的婴儿中。

公共卫生政策应该通过教育、工作场所支持和医疗基础设施继续促进和推动母乳喂养。 对于无法哺乳的家庭,临床医生可以提供合适的公式选择和循证喂养方法的指导。 目标不是责备或压力父母,而是提供尽可能好的信息,以便让喂养决策能够充分了解潜在的长期影响。 随着研究的推进,未来的配方可能更好地模仿母乳的好处,但目前,在这个关键的发展窗口中,人类乳汁仍然特别适合婴儿免疫系统。