免疫系统误袭人体组织的情况是,免疫系统现在影响到全世界大约十分之一的人,在过去半个世纪里发病率稳步上升。遗传倾向性疾病虽然具有不可否认的作用,但发病率的迅速上升表明,环境因素是这些慢性病的强大加速因素。环境因素中最易导致重金属的早期接触。越来越多的流行病学和实验研究表明,在免疫系统仍在发展其调控网络时,与有毒金属的接触可从根本上改变免疫功能并大大增加自发性疾病的生命危险,如风湿性关节炎、多发性硬化症、柳柏斯、一型糖尿病和炎性肠道疾病。理解这种联系不仅仅是一项学术工作,而且对公共卫生政策、临床筛查和旨在保护我们社会中最弱势成员的预防战略具有深远影响。

重金属: 初级

重金属是天然产生的元素,具有高原子重量,可以随时间而积累在生物组织中。这些金属与锌或铜等重要微量矿物不同,没有已知的生物功能,甚至低接触水平也有毒。在人类健康方面最常被影响的金属包括: 铅 ] 汞 、 镉 砷 。这些金属不仅由于体积较小和代谢率较高,而且由于生理上的重大差异,儿童特别脆弱:他们吸收了肠道上大量受污染的金属,他们的肾脏在排泄效率较低,他们正在发展的神经和免疫系统对干扰具有独特的敏感性。世界卫生组织(卫生组织)确定,这些金属是主要公共卫生关切的化学品之一,并明确指出,在儿童中没有发现安全的血铅水平。

儿童接触途径

儿童通过各种环境途径遇到重金属,这导致身体负担累积,可能持续几十年。 了解这些途径是设计有效干预措施的第一步。

被污染的饮用水

旧铅管和管线装置,特别是在美国1986年禁止铅管之前安装的管线和管线装置,可以渗入饮用水,特别是在水酸性或矿物质含量低的情况下。 砷自然污染了许多地区的地下水,包括南亚、南美洲和美国西南部部分地区的地下水,在这些地区钻入富砷含水层的水井,使数百万儿童面临超过环保局每10亿分之10的最大污染水平。 镉可以从工业排放、磷酸化肥径流或受刺激的管道腐蚀中渗入供水。 虽然美国的公共水系统受到《安全饮水法》的管制,但据估计有1300万个家庭依赖私人水井,而这些水井没有经常进行测试,使许多儿童面临未知的风险。 弗林特、密歇根水危机清楚地说明了在忽视腐蚀控制时,即使是公共系统如何会失败,导致幼儿普遍铅接触。

空载排放

工业过程、燃煤、废物焚烧和车辆废气向空气中释放出大量重金属。 含有铅、镉和汞的细微颗粒物质可被吸入肺泡,迅速进入血液。儿童每公斤体重呼吸的空气比成年人多,最多可达50%,而且往往在户外花更多的时间,在工厂、冶炼厂、焚烧炉和高交通道附近增加接触。环境研究 2022年的一项研究发现,生活在铅冶炼厂一公里内的儿童的血铅含量几乎是生活在更远处的儿童的两倍,即使考虑到其他接触源,《清洁空气法》自1990年以来已大大减少了铅、镉和汞的排放,但热点依然存在,特别是在低收入社区和具有历史最受工业污染的肤色的社区。

土壤和尘埃

铅涂料仍然是老家儿童铅中毒最普遍的根源,尽管美国在1978年禁止住宅使用铅涂料,但估计有2 900万个住房单元仍然有铅涂地表,其中许多正在恶化。 幼儿通过普通的手对嘴行为探索环境,并能够摄取大量铅被污染的粉尘和油漆芯片。 使用砷酸铅农药的工业场所、高速公路和果园附近的户外土壤可能含有高水平的铅、砷和镉;城市园艺虽然有益,但如果土壤被污染,也可能造成风险——这是环保局的 铅安全园艺指南所强调出的问题。 利用高高的花园床用高活的土壤盖住地和频繁的手工洗涤尘等补救策略可以减少接触,但污染的残余现象仍持续到几代人。

食物和饮食来源

某些食品已知能将重金属浓缩. 水稻比其他大多数谷物能更高效地从土壤和灌溉水中积聚砷[,而棕米含量高于白米. 美国食品和药品管理局(FDA)曾提议限制婴儿水稻中无机砷含量. 金枪鱼,剑鱼,鲨鱼等大型掠食性鱼类和王竹鱼都含有甲基汞,这些物质在食物链上积聚. 包括牡蛎和贻贝在内的壳鱼可以将镉从被污染的水中浓缩. 更重要的是,美国众议院监督和改革委员会最近的调查发现,一些商业婴儿食品中含铅,砷,镉和汞含量已超过安全阈值,这促使人们要求林业发展局加强监管. 2021年林业局发起的接近零倡议旨在减少婴儿和幼儿所食用食物的有毒元素暴露,但进展缓慢.

消费品和其他来源

儿童还可能通过化妆品(如含铅口红和眼影)、玩具(特别是那些有涂料表面的外出物,而目前标准之前进口)、传统治疗方法(如有时含有铅或汞的Ayurvedic和民间药品)和有铅-玻璃末的陶瓷器等遇到重金属;美国消费品安全委员会回顾数千个儿童产品高于铅含量,强调需要继续保持警惕;Pica——摄入非食品物质,如土壤、油漆芯片或纸张——会大大增加儿童接触的机会,在缺铁物质中更为常见,这本身会增强铅的肠胃吸收。

免疫系统和自动免疫

通常情况下,免疫系统在防止病原体和容忍人体自身组织之间保持了微妙的平衡。这种自耐性是通过多种机制强制执行的:胸腺中的核心耐受性消除了发育过程中大多数自活的T细胞,而外围耐受性则依赖于调节T细胞(Tregs)、抑制检查站和厌受机制来抑制任何自活性淋巴细胞的出走。 当这些保障破裂时,自动免疫性产生,导致产生自体和免疫媒介对器官和系统的攻击。环境因素,包括重金属,被日益确认为能够干扰遗传易感性个体的耐受力的触发因素。它们可以通过促进活化活化活化细胞,从而直接改变自活化细胞,或者干扰控制免疫系统的调控途径。发展免疫系统在孕期、婴儿期和幼儿期的窗口中发生临界自活化,如果出现成人期,那么,它们就可能不会产生终身的活化后果。

将重金属与自发免疫疾病联系起来的证据

流行病学研究,加上实验室模型中的机械学调查,为儿童重金属接触在具体自体免疫疾病发作的因果关系提供了令人信服的理由。

铅和风湿性关节炎

一项基于全国健康和营养调查的大型群体研究发现,儿童血液铅含量较高与晚年患风湿性关节炎的风险明显增加有关,这种关系依赖剂量,在仔细调整社会经济地位、吸烟和其他混血者之后持续存在,实验研究表明,在环境相关浓度下铅可促进亲炎性TH17细胞的分化,同时抑制调节T细胞的功能,铅还可诱导肿瘤坏死因子-α和间列乌金-6(IL-6)等亲炎性细胞的产生,两者都是风湿性关节炎中共同发炎的主要驱动因素,此外,还能够导致激活碳氢化合物受体,这是在过度活性时可促进自发性反应的转录因子。

汞和有系统Lupus Erythematosus

汞,特别是其有机形式的甲基汞,长期以来一直被认为是免疫系统干扰剂,在遗传易感的老鼠菌株中,接触汞会导致类似狼的自体免疫综合征,其特点是产生抗核抗体和肾脏中的免疫复合沉积,人类研究证实了这些发现,汞生物标记值上升,往往是从食用鱼或牙科汞合金中产生的,与通常与狼藻有关的自体抗体的更高乳头有关,汞可与蛋白质中的硫醇组相接,改变其配体并产生新抗原,以模仿天然自体,一种分子仿真。2020年的 免疫审查中的元分析表明,汞接触与系统性硫磺酰胺(SLE)的风险增加2.3倍,尽管信任间隔很广,研究也各不相同。

镉和多发性硬化症

众所周知,镉会产生神经毒性效应,包括促进中枢神经系统中的氧化应激和炎症. 几个案例控制研究都报告,多发性硬化症患者的血镉含量比健康控制高得多. 对这些研究的元分析发现,平均平均差约为0.75,表明其影响较小至较大. 镉可以打乱血脑屏障,增加大脑保护屏障的通透性,并增强活性T细胞向中枢神经系统的迁移. 在那里,这些T细胞可以攻击 myelin Sheaths, 其标志性MS. 动物模型提供了机械支持,表明镉接触可加速实验自体膜脑膜炎(EAE)的发作和严重性,这是MS最广泛使用的动物模型. 儿童的预期数据有限,但有证据表明,降低儿童在童年时受镉的接触可帮助降低MS风险.

砷和一型糖尿病

砷是一种多与重金属相组合的甲状腺素,通过它诱发胰腺β细胞功能障碍和寄生虫的能力,它与1型糖尿病(T1D)的发展有关。 在美国,国家毒理学方案进行了系统审查,结论认为砷接触与糖尿病风险增加有关,尽管大多数研究都侧重于2型糖尿病。然而,来自青年(TEDY)组群糖尿病环境决定因素的新证据表明,早生砷接触还可能促进胰腺细胞抗体的发育,T1D的临床前阶段。 砷生成反应性氧物种,使细胞抗氧化剂脱聚,导致β-细胞氧化损害。它还可能破坏监管T细胞的功能,并促使诱发性细胞释放,从而可能打破对自抗原的耐受性。 这些发现突出表明,在饮用水和食物中,特别是在井是主要水源的社区,有必要更严格地监管砷。

重金属-诱导的活性免疫的生物机制

几种相互关联的分子和细胞机制解释了重金属如何引发或加剧自体免疫过程。 了解这些途径对于制定有针对性的干预措施和识别早期伤害的生物标记至关重要。

氧化性应激和慢性炎

重金属通过直接和间接途径产生活性氧物种. 铅和镉干扰线粒体中电子运输链,导致超氧化物阴离子的泄漏. 汞消耗过量活性,是人体的主要细胞内抗氧化剂. 由此产生的氧化应激物损害细胞脂质,蛋白质和DNA,同时激活亲发炎信号相接体. 记录成份系数-B是关键的调节器:它向核体转移并推广细胞皮的表达,如TNF-α,IL-1β和IL-6. 慢性低级活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性

破坏免疫管制

调节T细胞(Tregs)是免疫耐受性的守门人,它们通过细胞接触依赖机制抑制自反应淋巴细胞活化和扩散,并抑制IL-10和TGF-β等抑制细胞分泌;重金属可直接损害Treg功能;铅接触可以降低循环Treg的比例并降低其在人和实验动物中的抑制能力;Cadmium和汞可以改变T-helper子集的平衡,有利于亲发性Th1和Th17途径,而不利于保护Treg和Th2反应;Th17细胞尤其与多发性硬化、风湿性关节炎和发性硬化等自发性疾病有牵连;重金属通过挤压对发炎的免疫反应,造成有利于容忍分解和自发性免疫疾病的发生的条件。

遗传性修改

基因表达中的线性改变[-基因表达中的改变不涉及DNA序列的变化——在环境暴露和自体免疫风险之间提供有力而持久的联系。重金属可以改变DNA甲基化模式,改变其单体,改变其单体,改变微RNA的表达方式。例如,对产前接触铅的儿童所感染的线性血液的研究显示,与免疫功能有关的基因中的DNA甲基化发生变化,包括FOXP3基因,这对Treg发展至关重要。FOXP3 的超甲基化可减少Treg数量和功能,有可能对自体免疫进行终生的可变性编程。同样,接触汞与促进亲体炎基因表达的单体细胞的改变有关。这些外观标记可以稳定地跨细胞分化,意味着在关键的发育窗口中单体接触一次可产生持续数年甚至几十年的影响。

分子模拟和新安非他明形成

重金属可以物理上与自蛋白结合,改变其三维结构,或产生免疫系统所识别的外形新的化学胶合物。这些被改造的蛋白质被称为新安非他明。例如,汞与核蛋白纤维林的细胞质残留物相结合,导致产生与原生纤维林交叉反应的自体抗体。这种机制是分子模仿的经典例子:对金属改性蛋白的免疫反应可以无意中瞄准正常的组织成分。长期接触低剂量汞可以长期维持这种自体免疫反应。铅和镉也可以形成金属-蛋白复合物,从而破坏耐受性。新安非他原形成的概念解释了重金属如何触发类似于异性病态的自体疾病,具有同样的自体抗体特征。

磷酸盐的管制和碎片的清除

重金属可以干扰细胞死亡的发生,以及有效清除细胞和细胞碎片。细胞死亡通常不会引发炎症反应,因为细胞迅速被磷酸盐吞噬。但是,当重金属抑制细胞死亡途径或损害巨噬功能时,细胞可能会发生坏死,释放细胞内含物,亲火性的方式。细胞碎片,包括DNA和核蛋白,然后会累积并成为自体抗原的来源。在幼虫身上,对细胞的缺陷清除被认为是一种关键的疾病机制,重金属接触可能会造成这种缺陷。例如,卡德米已被证明可以抑制发热-巨噬细胞清除死细胞的过程 — 从而推动自体抗原的持久性和产生抗核抗体的自体活性B细胞的活性活性。

关键开发窗口

重金属接触的时间至少与剂量一样重要。 免疫系统的发展标志着胎儿生命、婴儿和幼儿期免疫系统的快速扩张和成熟阶段,以及免疫系统教育的关键阶段。在孕期,胎儿免疫系统倾向于容忍,以避免被产妇免疫系统所排斥。 产前接触母血铅可能跨越胎盘屏障并影响早期免疫程序;研究将血液铅水平与儿童期过敏、哮喘和自发性疾病的风险增加联系起来。免疫系统的发展标志着免疫细胞的迅速扩张和多样化,以及免疫系统在免疫系统教育中起关键作用的肠道微生物的建立。在此期间摄入的重金属会干扰微生物的构成,改变耐受性的发展。幼儿期免疫系统仍在不断提高自身与非自身区别的能力,是另一个敏感的窗口。 发展监管网络和持续接触的结合,可能导致刺激性侵扰,直到生命后期,往往在“二次撞击后”从二次免疫上转变为潜意识,如病毒性感染,导致潜意识的感染。

预防和公共卫生措施

降低儿童重金属接触需要政府、工业、医疗和家庭的协调行动。 尽管任何单一的干预都无法消除风险,但多管齐下的做法可以有效减少人口水平的接触和与自发免疫疾病相关的负担。

监管政策

政府实施了关键保护,但差距依然存在。《铅和铜规则》及其2021年修订案要求水利设施清点并最终取而代之。清洁空气法限制铅、汞和其他有毒金属的工业排放,环保局的《危险空气污染国家排放标准》自1990年代以来已大大减少了空气中的金属浓度。137个缔约方批准的《汞水俣公约》旨在减少汞供应和贸易,限制排放并逐步淘汰某些含汞产品。林业发展局已经确定了各种食品中的铅含量水平,包括婴儿水稻谷物的10分之0的拟议限值。然而,执法往往不一致,而老旧的住房存量仍然是铅接触的持久来源。肤色和低收入人群受到不成比例地影响,突出地影响了一个基本的环境公正问题。加强监管,加强合规监测,并堵上漏洞,例如1986年前公共水系统铅销售商豁免,直至更换是关键下一步。

环境补救

实际清除铅源是最明确的解决方案。环保局的铅服务线替代合作促进识别和更换铅服务线,这一全国性的努力估计需要300-600亿美元,但带来巨大的长期健康效益。土壤补救,包括用清洁填充或完全清除被污染的土壤,对减少遗留工业场所和果园的暴露是有效的。对于有铅涂料、专业减排或临时控制(如覆盖涂料表面、频繁地进行湿洗)以及使用环保局真空清洁剂的家庭,可以降低尘铅水平。环保局的铅安全翻新、修理和油漆规则要求承包商在1978年以前的房屋工作时,必须获得铅安全做法的认证。 房屋所有者应确保任何翻新工作都遵循这些准则。

检查和医疗跟踪

疾病控制和预防中心(CDC)建议对在医疗救助计划注册的儿童和生活在高风险链码中的儿童进行例行血液铅筛查,但实际上只有大约三分之一的高危儿童接受筛查。扩大普遍筛查,特别是在住房旧房或已知污染地区,将早期发现水平较高的儿童,从而可以进行源头清除和医疗跟踪。对于血液铅含量高于疾病控制中心的参考值每分泌物3.5克的儿童,卫生部门应当开展环境调查并提供营养咨询。缺铁增强铅吸收,因此通过饮食或补充确保足够的铁摄入是一项重要的预防措施。乳胶疗法保留在每分泌物45克以上水平,但不会逆转现有的神经损伤,而且可能产生重大的副作用,这强调了初级预防的重要性。

公共教育和饮食战略

家庭可以采取切实步骤减少接触。 认证水过滤器(特别是符合NSF/ANSI铅标准53)可以减少饮用水中的铅。 选择三文鱼、沙丁鱼、鳟鱼等低汞鱼类和蚂蚁,同时避免高汞物种如鲨鱼、剑鱼和王竹鱼等,可以降低甲基汞的摄入量。在用餐前和在户外玩耍后彻底洗手可以减少被污染的尘埃和土壤的摄入量。 使用门垫和在门前留下鞋可以将跟踪污染物降到最低。 确保儿童饮食包括足够的钙、铁和维生素C富含食品可以抑制铅和其他金属的胃肠吸收。例如,钙与铅竞争,吸收可增强维生素C,进而减少铅吸收。 公共卫生运动应针对风险最高的社区,使用文化上合适的材料和可靠的社区卫生工作者。

研究和政策的未来方向

尽管取得了很大进展,但知识差距仍然很大。大多数研究都对单个金属进行了隔离检查,但现实世界的接触涉及可能协同相互作用的混合物。铅、汞、镉和砷的综合效应可能大于其个别毒性的总和。跟踪从孕期到成年的金属生物标记的纵向组群研究需要详细描述剂量-反应关系和临界窗口。肠道微生物的作用是令人兴奋的前沿。一些活性菌株可能将金属捆绑在肠道并减少吸收。Epigenetic组群群最终可作为未来自体免疫风险的早期指标,从而能够采取有针对性的预防措施。最后,加强全球努力来减少重金属污染,特别是在监管执法往往最薄弱的中低收入国家,这将产生远远超出自体免疫疾病负担、降低神经发育障碍、心血管疾病和癌症发病率等好处。

结论

儿童重金属接触与自体免疫疾病发展之间的联系是慢性病可预防的驱动因素,它正得到临床医生和公共卫生专家越来越多的关注。 证据是明确的:即使是在关键发展窗口期间的低水平接触,也会永久地改变免疫调节,为可能到几十年后才出现的疾病打下基础。 加强环境监管、缩小筛查和补救方面的差距以及教育护理人员不仅仅是务实的措施 — — 它们只是减轻自体免疫全球负担的关键步骤。 人类痛苦和医疗开支中衡量的不作为的代价是巨大的。 保护儿童免受重金属的伤害是环境正义问题,也是对更健康、更没有自体免疫负担的未来的后代的一笔低额费用。