循环纤维化对胰腺功能和糖尿病发展的影响

循环纤维化(CF)是CFTR基因中因突变而导致的对生命的遗传障碍,该基因编码了调节盐和水跨上皮质表面运输所必不可少的氯化通道。 虽然进步性肺病仍然是发病的主要原因,但胰腺受的影响同样深远,而且往往得不到足够的重视。 理解循环纤维化如何扰乱胰腺功能,为承认囊纤维化-与糖尿病(CFRD)的发展创造了条件,这种糖尿病是一种独特的糖尿病,构成独特的临床挑战。 外分泌功能障碍、慢性发炎和循环性免疫系统效应之间的相互作用创造了复杂的代谢环境,需要专门的管理。

环生纤维化中胰腺损伤的病理学

在健康的个体中,胰腺分泌出碳酸盐富含液和消化酶,通过管道网进入二极管。在CF中,缺陷的CFTR蛋白会导致氯化分泌减少并增加钠和水的再吸收,导致厚而粘的分泌。这些异常分泌物阻碍胰腺分泌,防止酶到达肠道,最终导致胰腺组织自消化和纤维化。随着时间的推移,器官逐渐被撕裂并失去分泌和内分泌功能。 胰腺疾病的严重程度与CFTR突变的类别相关;I-III级突变(e.g.,F508del,G551D;W1282-X)通常会导致CFTR功能的最小或不存在,而IV-V级突变可能保持一些残留功能。

动物和杜氏损害的分子机制

在细胞一级,胰腺管状上皮细胞中缺陷的CFTR会损害氯化物和双碳酸盐分泌,导致酸性粘润性内分泌,这种环境促进蛋白质降水和小管内的插口形成,阻滞引发了一连串的炎症:活性中微分泌物释放出蛋白和活性氧,直接损害腹腔细胞;持续损伤刺激了纤维修复,激活胰腺细胞并沉积细胞外基质;数月到多年以来,正常的胰腺结构被纤维组织和脂肪渗透所取代,在成像上明显可见的是具有分泌管的缩缩出而成钙化的腺。

缺血性胰腺炎

大约85-90%的有CF的人在生命的第一年内发展出出出血性胰腺不足(EPI ) 。 缺乏足够的口腔酶、氨基酶和蛋白质会导致脂肪、蛋白质和可溶性脂肪维生素(A、D、E、K)的消化不良和吸收不良。 临床特征包括:肉眼(恶臭、油腻的凳子),尽管摄入量足够,但未能发芽,以及可能损害骨质健康和免疫功能的缺陷。 管理依赖于终生胰腺酶替代疗法(PERT),同时,高血糖和高脂肪营养,以满足能源需求。 尽管酶疗法,亚临床不良吸收经常持续,必须认真监测营养状况和使用脂肪可溶性维生素补充剂。 较新型的入血酶配方剂,其效果有所改善,但坚持性仍然面临挑战,特别是在青少年中。

逐步造成的结构性损害及其后果

反复发生的阻塞和发炎会导致不可逆的腹腔破坏和纤维化; 成像研究,如计算成的通透镜和磁共振的胆兰焦平面图揭示出一种萎缩而有分泌管的钙化胰腺; 这种结构再造是最终失去β细胞和糖尿病发作的关键因素; 胰腺破坏的程度与CFRD的风险和严重性密切相关; 最近的研究表明,即使在有保存出血功能(少数有更轻的突变)的病人中,子临床发炎仍然会随着时间的推移损害β细胞的功能; 此外,由肠道衍生的内分泌毒素和系统细胞因子引起的慢性炎性环境可能会加速纤维化和功能障碍的破坏。

循环纤维化-相关糖尿病:一个特殊实体

疾病预防和治疗是一类糖尿病的一种独特形式,它具有1型和2型糖尿病的特征,但两者都不是。 疾病和疾病是胰岛素缺乏症(由于纤维化导致β-细胞丧失)和胰岛素耐受症(由慢性炎症、再发感染和皮质固醇使用所驱动)的综合作用的结果。 与1型糖尿病不同,疾病和疾病治疗并不涉及β细胞的自体免疫破坏;与2型糖尿病不同,它主要不是由肥胖或代谢综合症所驱动。疾病和疾病诊断可以阴险地发展,往往没有典型的超高血压症状,因此筛查至关重要。 诊断具有重大的预知性影响:疾病和疾病诊断与肺功能加速下降、营养不良状况恶化以及死亡率增加有关,但及时检测和治疗可以减轻这些影响。

流行病学和风险因素

变性人和变性人的比例随着年龄的增长而增加,在10岁以下儿童中,这种发病率很少,但影响到20%左右的青少年和40-50%的成年人。风险因素包括严重的]变性(例如F508del同源性)、胰腺缺乏(几乎所有发育性变性、肝病和使用系统性腺素;2型糖尿病的家庭史似乎也增加了风险,表明遗传修饰成分。新出现的数据表明,与炎症有关的基因中的具体多形态(例如TNF-α 、IL-6]和胰岛分泌(例如,[FLT]F7L2[F:7]),这些基因尚未用于常规的临床筛选。

病因: 多于仅仅 Beta-Cell 损失

CFRD的主要缺陷是胰岛素分泌受损,但机制是多因子的。自动化研究表明,CFRD患者的β细胞总质量比无糖尿病患者减少50-60%。此外,由于氧化性应激、内质再生应激和微RNA表达方式的改变,剩余的β细胞显示出细胞内信号缺陷。有趣的是, 胰岛素的一级释放被深刻地钝化,即使在快取葡萄糖仍正常的情况下,也会导致后期高血症。 这种模式将CFRD与典型的2型糖尿病区分开来,前者通常在疾病早期保留;而第一期胰岛素的丧失也不利于抑制克卢卡贡分泌,加剧高血症。 此外,在CF中记录到的胰腺激素反应(GLP-1和GIP)可能由于直接损伤而直接影响到同型阴囊分泌素分泌素而下降。

胰岛素抗药性也起到作用,特别是在急性肺部激化或患者服用高剂量类固醇时。 慢性系统炎由反复感染和以中微营养素为主的气道炎症所驱动,通过细胞素介导作用来增强胰岛素抗药性,对胰岛素信号作用。 净结果是一种脆弱的平衡:患者在胰岛素缺乏和抗药性之间出现斜向,使甘油控制具有挑战性。 这种微妙的平衡在疾病期间进一步受到干扰,因为胰岛素需求可以增加50-100 % 。

临床展示和筛选建议

早期高血糖症可能无症状或误认为是与CF有关的疲劳或体重下降。经典多产和多食性疾病在葡萄糖水平明显提高之前并不常见。一些患者的肺功能下降、感染频率增加或营养状况不佳,所有这些都应当迅速评估糖尿病。延迟诊断使结果恶化:肺功能加速下降、肺部恶化风险增加、与无糖尿病的CF患者相比死亡率增加。此外,高血糖症本身对肺功能有直接的有害影响,可能通过对空气蛋白质进行凝固并损害免疫细胞功能。

诊断标准和筛选协议

循环纤维化基金会建议每年对从10岁开始的CFRD进行筛查,采用口服葡萄糖耐受性测试(OGTT). 标准为75克的OGTT,诊断阈值设定为:

  • 糖糖的快活性为 126毫克/分解浓度(7.0 mmol/L),两次或
  • 2小时葡萄糖 ⁇ 200 mg/dL (11.1 mmol/L) 或
  • 中间葡萄糖在140至199毫克/日升(7.8至111.0 mmol/L)之间可能表明葡萄糖耐受性受损,这种情况往往会发展到CFRD。

血红蛋白A1c因慢性炎症的干扰和红细胞寿命缩短而导致CFRD筛查不可靠。A1c水平可能低估了甘油负担;相反,在严重贫血中,它们可能错误地降低。持续糖检(CGM)越来越多地用于检测标准OGT可能错过的甘油出行,特别是在非糖尿病范围内。研究表明,CGM能够识别出预测向CFRD进取的早期糖异常,现在一些专家建议对高危险病人进行年度监测。一些中心现在使用CGM来指导早糖尿病患者的早期干预,尽管在这种群体中启动胰岛素的最佳时机仍然是一个未决问题。

循环纤维化-相关糖尿病的管理

治疗CFRD需要结合内分泌、肺脏和营养的多学科方法。 与2型糖尿病不同,口腔低血糖剂一般无效;胰岛素疗法是管理的基石[。 目标是模仿生理胰岛素分泌,同时避免低血糖,这对肺功能受损的病人来说尤其危险。 肺分泌、酶疗法和高卡路里喂食带来的可变代谢需求使CFRD管理的复杂性更为复杂。

胰岛素制度和多生战略

多数患者在膳食前先用长效胰岛素类似(如:克林素或去甲胺)的巴沙-波罗斯疗法开始,一旦每日发生快速发生胰岛素(如:去甲胺、利斯普罗或克卢利西安),剂量就根据碳水化合物摄入量、活性水平和受感染等应激因素进行个性化处理。每天至少要进行四次自监测血糖(SMBG),在吃饭前和入睡时,需要更频繁的检查。在需要住院的急性发作期间,胰岛素要求往往会大大增加;对有稳定疾病和受良好控制的克卢素患者来说,密切监测和剂量调整至关重要。对于有稳定疾病和受控制有良好控制克卢素的患者来说,胰岛素泵(间皮下皮胰岛素输入)可能会提高灵活性和血糖分量。混合闭合系统——根据CGM读数自动调整血糖分泌量——目前正在调查中,并显示出早期试点研究中有希望的结果。

饮食考虑

营养营养的营养管理是独特的,因为病人需要高热量、高脂肪的饮食来维持体重和肺功能——与典型的糖尿病建议相对应,重点是将碳水化合物摄入 和胰岛素与食物相匹配,而不是限制卡路里。鼓励复杂的碳水化合物和纤维来缓解产后高血症。脂肪和蛋白质不会对葡萄糖产生重大影响,但对营养状况至关重要。在营养营养营养营养方面有经验的注册饮食师是小组的关键成员。对于接受入门管喂食(常用于节肢补充)的病人,胰岛素的覆盖率必须谨慎地定出时间,以便与碳水酸吸收率相匹配,通常采用分化或连续的胰岛素隔夜输液吸收率。

监测和防止并发症

年度监测包括A1c(虽然必须谨慎解释)、脂质板和微血管并发症的筛查,如肾上腺病和肾上腺病。尽管微血管疾病的风险低于1型糖尿病,但这种情况仍然发生,特别是在长期存在的CFRD。由于CF人群的高血压和血脂性贫血率较低,因此宏观血管并发症并不常见,尽管存活率有所提高,但随着存活率的提高,这些并发症可能变得更加相关。急性并发症包括糖尿病性克氏菌病(DKA),由于CFRD中严重缺乏胰岛素,这种疾病在患病期间可以迅速发展。Hyperosmolar高血糖症是一种风险,特别是在由于胰腺不足或缺食而吸收异常的病人中。 使用低糖素监测方法来降低严重低血糖症的发作的频率。

新出现的治疗和未来方向

CFTR调制疗法——如活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体

以胰岛素为基础的治疗

胰岛素疗法(GLP-1激动剂和DPP-4抑制剂)在小型试验中表现出了微小的好处,它加强了内生胰岛素分泌而不会引起低血糖,在CFRD中研究了利拉格卢特和西塔克利普特;在小型随机试验中利拉格卢特改进了后孕糖,但其对减重的影响——在CF中往往是不可取的——限制了热情。

岛移植和基因治疗

岛移植在少数患有CF相关糖尿病和严重低血糖症的患者中进行,但终生免疫抑制的需求限制了其广泛使用。 基因编辑(CRISPR)和干细胞疗法的进步有望恢复胰细胞的CFTR功能,但这些功能仍为临床前的。 更新的方法包括封装捐赠者岛,保护他们免受免疫系统的伤害,但CF的可行性尚未测试。

其他调查策略包括使用抗炎剂(如羟氯 ⁇ )来减少胰腺纤维化,并用胰腺管收缩来缓解阻塞并保存β细胞质量,没有一种药物达到临床实践.

心理社会因素和生活质量

与CFRD一起生活,给已经很困难的疾病增加了一层额外负担。 患者必须管理日常胰岛素注射、频繁的血糖检查和饮食规划,同时坚持空中清扫、用凝胶药物、酶替换和频繁的门诊访问。 抑郁和焦虑是常见的,糖尿病引起的痛苦率很高。 提供心理健康支持的综合护理模式、同伴群体和针对CF的糖尿病教育至关重要。 混合闭锁-闭锁胰岛素泵(人工胰岛素系统)的崛起为降低糖管理日常负担提供了希望,尽管CF的临床试验还很早。 此外,远程保健平台改善了偏远地区患者获得专科护理的机会,并且越来越多地使用将CGM数据与饮食和活动记录相结合的移动应用程序来增强自我管理的能力。

结论:呼吁及早发现和全面护理

囊肿纤维化对胰腺功能的影响远远超出了消化不良。 渐进性出血和内分泌衰竭最终导致大量成年人囊肿纤维化 — — 与囊肿有关的糖尿病。 通过严格筛查,早期发现,以及越来越多地通过CGM,结合胰岛素疗法的迅速启动,可以保持肺功能,改善营养状况并降低死亡率。 随着CFTR调制疗法的普及和新疗法的出现,胰腺疾病的发展轨迹可能会发生变化。 目前,多学科、以病人为中心的方法仍然是管理囊肿纤维化的胰腺效应的金本位。 糖尿病护理与呼吸道和营养管理相结合 — — 由新兴技术和个性化医学支持 — — 将改善结果和生活质量的最佳前景看好。

补充资源:[ 循环纤维病基金会提供临床指南和病人支助。 国家糖尿病和消化和肾病研究所[提供了CFRD的概况。关于深入入病源,Moran等(2018)在中的文章仍然是一个关键参考。临床医生们可能会发现CFRDCFF临床护理准则对于实施很有用。最后,科学司专题网页提供了当前研究的经过编辑的概要。关于CFTR 调制及其代谢效应的最新审查。。