发达国家自发性免疫疾病的发病率不断上升,这促使人们重新评估早期环境如何影响长期免疫健康。 免疫系统误袭人体组织时,自发性免疫疾病现在影响到全球人口的10%,其病情有1型糖尿病、多发性硬化症、风湿性关节炎和炎性肠道疾病等。越来越多的证据表明,早期微生物接触在规划发展中免疫系统过程中起着关键作用。 从婴儿期到儿童期——从出生到头几年——所遭遇的微生物似乎有助于建立免疫耐受性、调节炎性反应和减少后期免疫风险。 这种理解是重新制定预防自发性免疫疾病的战略,超越遗传,而包括可改变的环境因素。

微生物接触在免疫发育中的作用

在新生儿期和幼儿期,免疫系统具有很高的可塑性,对环境提示有反应。 接触各种各样的微生物——细菌、病毒、真菌和寄生虫 — 有助于训练免疫系统区分有害病原体和无害的抗原,如自发组织、食物颗粒和共生微生物。 这一培训过程对于免疫耐受性的发展至关重要,在这种状态下,免疫系统不会攻击身体本身的细胞或良性环境物质。 如果没有充分的微生物刺激,免疫系统可能无法了解这种关键的歧视,导致不适当的煽动性反应,并最终导致自发性疾病。

早期的主要免疫事件包括抑制过量免疫反应的调节T细胞(Tregs)的成熟,以及从Th2-多位胎儿免疫特征转变为平衡Th1/TH2反应. 共生微生物,特别是肠道殖民的微生物,在这些过程中直接发挥作用. 例如,某些 Bacteroides[物种促进Treg发育,而]肠道微生物中的Clostridium[集群已知能诱发抗炎途径. 这些微生物在临界窗口中缺失会导致永久分散的免疫系统,容易发生免疫. 此外,由饮食纤维发酵而产生的短链脂肪酸(丁酸,丙酸,丙酸,乙酸)等微生物代谢物被吸收到血液流中,影响整个体内的免疫细胞功能.

卫生假设及其演变

David Strachan于1989年首次提出的卫生假设认为,减少在清洁的城市环境中感染和微生物的机会,可能说明过敏和自体免疫疾病发病率上升的原因,该假设的依据是,来自较大家庭或早期日托院的儿童——在接受不同细菌的照射率较高——的出血热和风疹发病率较低,随着时间的推移,这一概念被推广到自体免疫状况,将工业化国家较高的卫生标准与1型糖尿病、多发性硬化症和克罗恩病等疾病的发病率增加联系起来。

然而,最初的卫生假设已经被提炼成现在所谓的"老朋友"假说,由Graham Rook提出。 这个更新的框架强调,不仅仅是泥土或感染,而是与人类("老朋友")共同演化的微生物,是正常免疫发育的关键所在。 其中包括土壤、水和农场动物以及地沟中的环境微生物。 现代室内生活方式,加上广泛的抗生素使用、C分解和加工饮食,极大地减少了我们对这些有益微生物的接触。 因此,免疫系统可能得不到必要的信号来发展适当的调控机制,从而导致自体免疫障碍的风险增加。

辅助证据来自流行病学研究,研究表明,在传统农场长大的儿童的哮喘、过敏和自体免疫疾病发病率比城市儿童低得多。 在新英格兰医学杂志[ 上发表的一项划时代的研究发现,在早期生命中,与农场动物和农田环境的接触使患有病的风险降低50%[[1]]。 类似模式正在出现,例如,在早年微生物接触率较高的个人中,多发性硬化的发生率下降。

多样性和自动免疫风险

人类的肠道微生物在生命的头三年就已经形成,并且受到分娩、饮食、抗生素使用和环境接触方式的严重影响。 在这个关键窗口中,多样而稳定的肠道微生物与较低的自体免疫风险密切相关。 相反,微生物多样性的减少 — — 通常在由牛油菜科、配方喂养而不是母乳喂养的婴儿或暴露在多道抗生素课程中的婴儿中出现 — — 与免疫障碍调节和自体免疫先发性有关。

特定微生物特征与自体免疫结果日益相联,例如,低水平-乙型菌[和-乳房杆菌[物种在童年后期发育的风险较高,在芬兰的一项研究中,后来发展到一型糖尿病的儿童在一岁时的肠道微生物种类较少,丁型菌[[2]]]]]];同样,母乳喂养和配方乳房婴儿的肠道微生物的差异,可能部分地解释了母乳喂养对丙烯病和其他自体免疫条件的保护作用。

将微生物多样性与自发免疫联系起来的机制超越了肠道。 肠道-免疫轴线涉及肠道屏障的完整性、抗微生物肽的产生以及免疫球蛋白A(IgA)反应的调节。 低多样性的活性微生物往往表现出肌肉分层退化、肠道渗透性(小肠道)增加、饮食和细菌抗原的免疫反应被夸大。 这可以引发系统性的炎症和分子模仿,细菌蛋白质类似于自发抗原,有可能引发对宿主组织的交叉反应性免疫攻击。

将生命早期微生物与自动免疫预防联系起来的机制

了解早期微生物接触预防自发免疫的确切途径对设计干预措施至关重要。

  • 引入调控T细胞:共生细菌,特别是结晶 第IV和XIVa组,促进结肠中Treg细胞的分化. 这些Tregs抑制自反应T细胞并帮助维持容受.
  • 制取短链脂肪酸: 从纤维发酵得到的丁酸和丙酸能增强Treg分化,减少肠道通透性,并调节抗原呈细胞活性,减少亲炎细胞活性.
  • 强化上位障碍: 微贝,如 乳 ⁇ [物种帮助保持了肠上位细胞之间的紧密相接,防止了微生物抗原的转移,可引发自体免疫.
  • IgA反应的规范:[ 肠道微生刺激了Peyer的补丁来生产给共生细菌涂上涂料的IgA抗体,限制它们与免疫系统接触并预防不适当的炎症.

这些机制并不是孤立地运作,而是形成一种网络化的系统,在任何时间段——通过微生物接触不足或缺乏活性——都有可能使平衡从容忍性转变为自发性。

与早年生活有关的自动免疫疾病

准确的触发因素各不相同,但多种自体免疫疾病在流行病学和机械学上与早年微生物接触有关:

1型糖尿病

1型糖尿病(T1D)是胰岛素生成的胰腺细胞自体免疫破坏的结果。T1D的发病率在发达国家,特别是在芬兰和瑞典急剧上升。 前景研究显示,发育出T1D的儿童早在一岁就显示出肠道微生物的差别,包括]Bifido活性细胞[和Prevotella]和增加Bacteroides。 肠道微生物可能通过肠道相关淋巴组织免疫系统的影响影响T1D的风险,从而通过肠道-平分轴影响肠道自免疫。

多重硬化症

多种硬化症(MS)是中枢神经系统慢性发作性脱菌病,遗传学(特别是HLA-DRB1*1501)虽然发挥作用,但环境因素具有很强的调节力,研究指出,在与宠物一起长大的个人、农场或大家庭中,MS风险较低,这些病菌都有利于较高程度的微生物接触。MS患者的肠道微生物的特点是多样性减少,具体改变,如减少]Prevotella[Faecalibacterium物种。动物模型显示,肠道细菌可以影响与MS病理学有关的TH17细胞的分化。

发炎性肠道疾病

克罗恩的疾病和溃疡性胆囊炎是肠道炎症,受到肠道微生物的强烈影响。 早期抗生素的使用是一个早已确定的风险因素,因为它会降低微生物的多样性,并在关键的发育窗口中破坏殖民化。 此外,通过C切口所生的孩子的IBD风险更高,可能是由于母亲皮肤环境而不是阴道微生物的初始微生物种子改变。

风湿性关节炎

血红素关节炎(RA)是一种系统性自体免疫疾病,主要影响关节. 新出现的证据表明口腔和肠道的微生物都涉及到病原体. 间歇性病原体如[]Porphyromonas gingivalis[可以引发蛋白质的柑橘化,导致自体形成. 母乳喂养已被证明可以降低后世对血红素的风险,可能通过促进平衡的微生物和免疫因素的转移来降低.

西莉亚克疾病

克莉亚克病是由遗传上受感染的个体的饮食过量所引发的。 初入食道的年代和早期肠道微生生物的构成似乎可以调节风险。 谷道入食时的母乳喂养与风险较低有关,后来出现克莉亚克病的婴儿之间的肠道微生体差异和控制也已经观察到。

通过微生物接触预防自发性免疫疾病的战略

利用早期微生物的力量预防自发免疫疾病需要多管齐下的办法。

1. 促进自然生育

阴道分娩期间,婴儿被母阴道和阴部微生物所殖民,包括乳房癌、丙型肝炎和Sneathia物种;C分片分娩与皮肤微生物的殖民有关,如Staphylococcus和[Corynebacterium,导致多样性降低并改变免疫发育,在C分片分娩儿童中,哮喘、过敏和自发性疾病的风险略高;C分片分娩在医学上是必要的时,正在调查阴道分娩(将母亲的阴道液转移到新生儿),但由于安全考虑,尚未建议[3]]]]]]]]]]]]]]]]]]]]。

2. 鼓励母乳喂养

母乳不仅提供营养,而且还提供有益的细菌(包括]活菌和乳菌]、生前母乳寡叶绿草(HMOs)以及免疫调节因素,如IgA和细胞基. HMOs有选择地喂食有益的肠道细菌,促进富含活菌的微生素,这些微生素与减少发炎和更好的免疫调节有关。

3. 减少不必要的抗生素使用

抗生素会干扰微生物的发育,减少有益细菌的多样性和丰富性。 婴儿期的抗生素每道都可能增加自发性免疫疾病的风险,特别是在生命的第一年。 抗生素管理 — — 只有在真正需要时才进行,在可能时才选择狭义的分光剂 — — 对儿童来说,避免不必要的病毒感染抗生素是至高无上的事。

4. 补充饲料期间引入分型、纤维-理克食品

向固体食品(大约6个月)的过渡是微生多样化的关键窗口。 引入各种蔬菜、水果、全粒和豆类的生前纤维,支持生产SCFA的有益细菌的生长。 这有助于保持肠道障碍的完整性和免疫耐受性。 对于有自体免疫风险的家庭,在医学指导下及早引入过敏食品(如花生、蛋、小麦),也可以按照LEAP的过敏预防研究模式,调节免疫反应。

5. 考虑生前和生前药物

原生生物是具有健康效益活微生物,在婴儿期,某些原生菌株(例如]] 乳腺杆菌[ GGG,]] Bifidobacterium lactis)已被证明能减少患地皮炎的风险,并有可能进行自发免疫预防,尽管证据仍然有限。在怀孕和婴儿早期使用原生菌株是一个积极研究的领域,有些研究建议减少IgE-相关过敏物的发病率。

6. 鼓励环境微生物接触

养活在农场上,养活宠物(特别是狗),自然时间的花期一直与较低的自体免疫风险相关联。 这可能是因为更多接触环境微生物,如土壤、动物干地和谷仓灰尘。 即使在城市环境中,允许儿童在户外玩耍、与宠物互动以及接触自然环境,也能支持更加多样化的微生物。

7. 避免过度禁用

使用抗菌肥皂、手卫生剂和严格的卫生措施可能会限制微生物的有益接触。 经常用平地肥皂和水洗手对于多数情况都足够;抗菌产品没有必要,而且可能助长抗生素和抗生素抗药性。 必须在预防传染病和允许微生物接触之间取得平衡。

挑战与未来方向

虽然早期微生物接触与免疫自发性疾病预防之间的联系是令人信服的,但将这种知识转化为可操作和安全的战略面临着若干障碍。 首先,每个人的“最佳”微生物组成很可能是遗传学、地理和现有卫生状态所决定的,这些状态使得一种通用的干预措施变得困难。 其次,安全是一个首要问题:将某些微生物(如活活生生素)引入脆弱婴儿中可能带来风险,特别是在免疫自发性环境中。 第三,需要大规模随机控制试验,以确认诸如阴道播种、特定活体结合或预防自发性免疫的早期饮食改造等干预措施的有效性。

未来的研究将侧重于基于个人的微生物干预,或许在怀孕期间使用母体微生物调制,或者基于婴儿凳子分析的特制活体和活前药物。 胎细胞微生物移植(FMT)在早期生活中的作用正在探讨,但目前仅限于研究环境,因为安全和伦理考虑。 此外,了解微生物如何与发育中的神经系统(肠道-脑轴)相互作用,可能揭示出神经自体免疫条件(如多发性硬化)的进一步联系。

公共卫生倡议也可以发挥作用:鼓励自然生育、支持母乳喂养、规范儿科医学中的抗生素处方、促进儿童保育和学校环境的户外活动,但是,这些建议必须与现代城市生活的现实相平衡,因为城市中某些微生物的接触可能有限,而且不容易被取代。

结论

早期微生物接触不仅仅是一种消极的环境影响,而是免疫系统成熟和自体免疫疾病预防的积极驱动力。 从出生开始,我们获得的微生物就有助于形成容忍和炎症之间的平衡。证据有力地证明,在关键的早年培养多样化、健康促进的微生物可以减少生命后期的自体免疫障碍风险。 提倡阴道分娩、母乳喂养、谨慎的抗生素使用和纤维丰富的饮食等战略是现在可以实施的实际步骤,而更多的针对性干预则有待进一步验证。 继续研究我们的微生物和免疫之间的复杂对话无疑会完善这些方法,为更有效和更个性化的预防铺平道路。 最终,从生命一开始就重新思考我们与微生物世界的关系,可能是我们对付自体免疫疾病日益加重负担的最有力工具之一。