越来越多的证据表明,胎儿在子宫中不断成长的经历可以形成长期的健康轨迹。 对环境的接触最相关的是空气污染,这是与各种不良的出生结果和慢性疾病有关的粒子和气体的复杂混合物。 最近,研究人员将注意力转向一个具体和潜在深远的后果:产前接触空气污染后生命中自我免疫疾病的风险增加。 如果证实这一点,这将对产妇保健政策、城市规划和我们对自体免疫疾病起源的理解产生深远影响。

空气污染和产妇保健日益受关注

空气污染是全球的健康危机,世界卫生组织(卫生组织)认为,环境空气污染每年估计造成420万人过早死亡,主要污染物包括微粒物质(PM2.5 )、二氧化氮(NO2)、二氧化硫(SO2)和地平层臭氧,这些污染物来自车辆、工业流程、发电厂和住宅取暖,孕妇和所有人一样,通过吸入这些污染物,但后果超出自身健康的范围,地点一度被认为是保护性障碍,现在已为人们所知,允许某些污染物及其副产品向胎儿传递。

流行病学研究将怀孕期间的孕妇受空气污染与出生体重低、早产和先天性异常等相关联。 最近,研究人员开始调查更微妙和长期的结果,包括神经发育失调、呼吸道状况和免疫系统障碍。 正在发展的免疫系统尤其脆弱,因为它在子宫内进行关键的编程和成熟。 窗口中的干扰可以改变耐受性和活性之间的微妙平衡,从而有可能为自发性疾病起伏。

了解自动免疫疾病:复杂的谜题

免疫系统错误地针对身体自身的细胞、组织和器官,因此,自体免疫疾病代表了多种疾病。 已经发现了80多种明显的自体免疫疾病,包括风湿性关节炎、全身性乳腺炎、多发性硬化、一等糖尿病、炎性肠道疾病和发作性疾病。 总体而言,这些疾病影响全球人口的5-10%,妇女受影响不成比例。 经济和个人负担巨大,具有慢性炎症、疼痛、疲劳和器官损伤的共同特征。

免疫性自发性疾病的病因学具有多因素性,涉及遗传易感性和环境触发因素的复杂相互作用。 基因组全结合研究已经发现许多风险所有物,特别是在主要的有机复合体(MHC)区域,但仅遗传学无法解释近几十年来观察到的发病率上升。 这一趋势表明,环境因素是关键驱动因素。 感染、饮食、毒素和心理压力都涉及其中。 空气污染,特别是在关键的发育窗口期间,现在正在成为可想象和可能改变的风险因素。

国家卫生研究所全面概述了自体免疫疾病和正在进行的研究,强调必须确定环境触发因素。 了解产前空气污染如何影响自体免疫疾病易感性,可以开辟新的预防途径。

关键窗口:胎儿免疫发展

人类免疫系统发育始于孕期早期,并持续到幼儿期. 在一等和二等三等动物中,肝脏干细胞从蛋黄囊向胎儿肝脏迁移,再向骨髓迁移,为所有免疫细胞打下基础. T细胞成熟并接受选择的胸腺在一等三等动物末期已完全形成,其特点是免疫细胞迅速扩散,分化并编程,使其对环境扰动高度敏感.

胎儿免疫学的一个关键概念是诱发耐受性。胎儿免疫系统必须学会区分自我和非自我,而不会对母体组织产生有害反应。 这涉及到偏向于IL-10等调节T细胞和防炎细胞。 任何对这一精心策划的过程的干扰,无论是来自感染、营养不足或有毒物质接触,都能够将平衡转向亲炎状态并损害建立自律。

产前空气污染暴露已经证明会影响免疫发育的多方面,例如,有研究表明,有线血免疫细胞群发生变化,包括T细胞子集、自然杀手细胞活性以及细胞基素剖面的变化。 这些变化可能持续到童年及以后,从而可能影响过敏和自体免疫状况的风险。

将产前污染与自动免疫条件联系起来的证据

越来越多的流行病学研究支持产前空气污染暴露与后代自发免疫疾病之间的联系,研究最多的结果是1型糖尿病,免疫系统在胰腺中摧毁了胰岛素生成的β细胞,在 环境研究[(PubMed)发表的元分析(最近有的研究表明,怀孕期间接触PM2.5 和NO2与儿童患1型糖尿病的风险增加有关,同样,一些组群研究将孕产妇接触空气污染与生命后期患自发性甲状腺病和风湿性关节炎的情况联系起来。

例如,瑞典的一项大型登记研究发现,生活在高NO[2]孕期母亲所生子女患上幼体异病性关节炎的危险明显地增加,加拿大和美国的研究表明,对全身性狼疮红喉和多发性硬化症的类似发现虽然效果不大,但空气污染的广泛性意味着即使相对风险很小,也会转化为人口疾病负担很大。

必须指出,并非所有研究都发现存在一致的联系,有些研究未能发现可能是由于污染混合物、接触评估方法或人口脆弱性的不同而产生的联系,然而,总体证据的比重证实了产前空气污染暴露有助于免疫性疾病易感性的假设,2023年的一项审查(通过PubMed获取)综合了这些结果,并要求进行更多具有详细接触测量的远景研究。

协会的生物机制

几种合理的生物机制解释了产前接触空气污染物会如何增加自体免疫疾病的风险。 这些机制并非相互排斥,而且可能以复杂方式相互作用。

氧化性应激和炎症

空气污染物,特别是细微的颗粒和臭氧,是氧化应激的强诱因素。吸入后,它们会在肺和系统产生活性氧(ROS),在孕妇中,这引发了母体的炎症反应,其特点是细胞分化水平升高,如IL-6、TNF-α和C反应蛋白质升高。 这些炎症介质可以跨越胎盘或诱发胎盘炎,为发育中的胎儿营造一种亲发性环境。 慢性宫内炎可以扰乱正常的免疫系统成熟,并且与改变T细胞分化、减少Treg活性以及增强自体抗体生产有关。

此外,氧化应激还可能破坏细胞成分,包括DNA、蛋白质和脂质。 在胎儿免疫细胞中,这种损伤可能引发异常信号途径,促进自发性。 胎儿的抗氧化能力有限,尤其容易受到氧化侮辱。

遗传性修改

遗传学是指基因表达中无法改变DNA序列本身的可遗传变化. DNA甲基化,整形修改,以及非编码RNA是关键的遗传机制. 环境包括空气污染可以诱发影响免疫相关基因的可遗传变化. 胎儿发育期间,可遗传编程具有高度活性;这个过程中的错误可以产生持久的后果.

研究表明,产前接触PM和NO2]与在带状血液和胎盘组织中改变的DNA甲基化模式有关,例如,对Treg发育的主要调节者FOXP3基因甲基化的差异已经得到观测。 减少FOXP3表达可能会损害Tregs的抑制功能,导致丧失自容忍能力。同样,对类似受体和细胞皮的基因编码的甲基化也有所改变,有可能对亲发炎状态产生免疫反应。

增生变异还可能影响胸腺的发育和负选择过程,即自反应T细胞被消灭. 由污染引起的增生变异导致的胸腺上皮细胞功能的中断可能导致自反应克隆人逃入外围.

破坏免疫容忍和监管途径

预防自发性免疫的核心是建立和维持免疫耐受性。 胎儿免疫系统自然偏向于容忍以容纳母亲。 实现这一点的途径是Tregs、致异性腺细胞以及细胞间有利于抗炎反应的平衡(如IL-10、TGF-β ) 。 空气污染暴露会破坏这种微妙平衡。

动物研究表明,母体接触柴油排气颗粒会导致Treg数量和功能在后代中下降,同时效应克T细胞反应增加,伴随着这些变化,在多发性硬化和关节炎的模式中,类似自发性免疫炎的易发性也有所增强。 人类研究也证实了这些结论:产前受污染程度较高的婴儿的绳索出血表明Treg比例降低,亲发性活性标记水平也提高。

除了Treg干扰外,空气污染物还可能改变抗原介质细胞(APC)的功能和Th1/TH2/TH17路径的平衡。比如,许多自体免疫疾病都涉及到Th17反应。 产前接触PM2.5 与线性血液中IL-17水平的升高有关,这表明免疫系统向更具致病性特征的方向发展。

分块物质和气体的作用

必须认识到,空气污染混合物的不同成分可能产生不同的效果。细微的颗粒物质(PM2.5 )可以深入肺部并进入血液,携带吸附的有机化合物和与免疫细胞直接相互作用的金属。二氧化氮(NO2)是交通污染的标志,是一种强氧化剂,与肺和系统炎的加剧有关。臭氧虽然在产前研究较少,但也会引起氧化压力。了解哪些污染物最有害,可以指导有针对性的干预。

对公共卫生和政策的影响

产前空气污染暴露与免疫性疾病自发性之间可能存在的联系对公共卫生具有重大影响,如果得到证实,就会将免疫性疾病列入已经很广泛的健康结果清单,因为空气质量差,这突出表明迫切需要制定旨在降低环境污染水平的政策,特别是在居民区和学校附近。

在监管方面,PM[2.5 ,NO2和其他污染物的更严格标准至关重要。 世卫组织最近收紧了空气质量准则,但许多国家仍然超过这些目标。 实施低排放区、推广公共交通和电动车辆以及投资于可再生能源都有助于清洁空气。

对医疗保健提供者来说,了解这种联系可以为孕妇提供咨询;虽然个人无法控制所有环境接触,但一些步骤可以减少风险,包括使用室内空气净化器,使用健康环保方案过滤器,在运动期间避免高流量地区,在污染尖端时关闭窗户,在做饭或使用壁炉时确保适当的通风;生活在受污染严重的地区的孕妇可能受益于个性化风险评估,在某些情况下,如果可行,还可接受重新安置。

营养干预也可能会提供保护. 富含抗氧化剂(维生素C和E,硒,多酚)的饮食可以缓解氧化应激和炎症. 已经推荐用于预防神经管缺陷的叶酸补充剂可能对免疫编程有额外好处,但是补充剂不应取代减少源头的接触.

环境保护局(EPA)提供空气质量和健康资源,包括空气质量指数,帮助个人规划户外活动,公共卫生运动应针对孕妇,明确告知避免空气质量差的时间和地点。

未来的研究方向

虽然现有证据是暗示性的,但许多问题依然存在,需要进行具有全面接触评估的预期组群研究,包括个人监测和环境污染模型,以加强因果推论。 从出生到成年的纵向跟踪至关重要,因为自体免疫疾病往往有很长的延后期。

研究还应该探索基因与环境的相互作用。 影响解毒酶(如GST、NQO1)或免疫调控基因的基因变体可能会改变污染引起的自免疫的易感性。 此外,应该调查微生物的作用 — — 本身受到空气污染的影响 — — 还应该调查。 肠道微生物对免疫调控至关重要,早期生命的改变可能会调解污染的某些影响。

最后,需要进行干预研究,对空气过滤装置或妊娠期产妇抗氧化剂补充的随机试验可直接证明这种研究的好处,这种研究对高危人群来说是具有挑战性的,但可行。

结论

产前接触空气污染会增加自我免疫疾病的易感性这一假设得到了越来越多的流行病学和机械证据的支持。 正在发展的免疫系统对环境侮辱非常敏感,空气污染似乎通过氧化性压力、外观再生和免疫耐受性被破坏而发生。 尽管需要更多的研究来确认这种影响的严重程度并查明最脆弱的人口,但预防原则要求我们现在采取行动减少接触。 改善空气质量不仅保护孕妇的健康,而且有可能降低未来几代人身体自发性衰弱的发生率。 这是一项挑战,需要决策者、保健专业人员、研究人员和广大社区采取协调行动。