甲状腺激素的元代作用

甲状腺分泌出两种主要的激素:胸腺(T4)和较强的三碘代谢(T3),这些分子充当了玄武质代谢率的主调节器,几乎影响体内每个细胞。它们的生产受下丘脑-胸腺-甲状腺(HPT)轴的制约,其中下丘脑的胸腺-背出激素(TRH)刺激垂体释放出甲状腺-刺激激素(THH). TSH随后触发了甲状腺合成和释放T4和T3. 大约80%的环绕T3通过去碘化T4的外生出,这个过程由三个去碘酶(DIO1,DIO2,DIO3)严格控制,DO2在脑,垂体和棕脂肪组织等组织中特别重要,当地T3生成对代谢信号至关重要。

在细胞层面,T3通过特定的单碳酸盐运输器(MCT8和MCT10)进入细胞,并被核甲状腺激素受体(TRα和TRβ)结合. 这些受体起到结膜活性转录因子的作用,可以调节数百个基因在能量代谢,脂氧化,蛋白质转录和糖类同位素沉淀中的表达. 净效应是多个器官的氧消耗,热生产,下位利用率增加. 这种系统影响使得甲状腺功能成为葡萄糖代谢的核心决定因素,甚至小幅偏离甲状腺素状态也会改变糖体控制.

甲状腺激素的葡萄糖监管机制

甲状腺素激素通过几种互联途径影响葡萄糖代谢. 首先,T3 使葡萄糖运输蛋白质,特别是骨骼肌肉和脂肪组织中的GLUT4得到促进,肝和胰腺中的GLUT2得到增强. GLUT4 转位到血浆膜会增加胰岛素-刺激葡萄糖的摄取,是后糖糖处理的关键步骤. 第二,T3 刺激了糖类分泌酶,如葡萄糖酶和磷脂糖蛋白酶,加速了葡萄糖分泌的分泌; 第三,肝脏中,T3 推动葡萄糖分泌和糖糖蛋白质分泌,确保快进食时的葡萄糖供应. 第四,T3 调性胰腺细胞功能,通过TRβ信号增强葡萄糖分泌分泌分泌分泌,通过增强抗活体细胞素分泌和活体活性作用,通过增强抗活体细胞素分泌素分泌素分泌素分泌素分泌素分泌素分泌素分泌素分泌素分泌素分泌素分泌素分泌素分泌素分泌

甲状腺功能和葡萄糖

当甲状腺激素水平偏离生理范围时,糖代谢被打乱,往往会产生临床上的重大后果。 甲状腺素低血糖和高甲状腺素都具有明显的风险,可以培养胰岛素抗药性、葡萄糖耐受性受损和2型糖尿病(T2DM ) 。 甲状腺功能障碍的严重程度和持续时间决定了代谢扰动的程度,亚临床状态也赋予了可衡量的风险。

乙型甲型六氯环己烷的影响

血小糖分泌的特点是循环性T4和T3低,TSH升高,因此,血小糖分泌率降低,导致糖类利用缓慢。研究表明,血小糖分泌患者的肠道糖吸收率降低,肌肉中的GLUT4表达率降低,导致葡萄糖吸收率降低。肝小糖分泌量下降,但净效应往往是糖分泌快化过程中的温和高,餐后葡萄糖清检明显延误。血小糖分泌也与肌肉和脂肪组织中受损伤的系统胰岛素抗药性增强有关。流行病学数据表明,与乙酰胺分泌控制相比,患下T2DMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMMM

甲状腺素超类的影响

超甲状腺素吸收也得到了加强,这些变化可以提高禁食和后血糖水平,有时可达到临床高血糖水平。有趣的是,超甲状腺素常能提高周围胰岛素的敏感性,部分原因是细胞肌中的GLUT4表达和胰岛素受体敏感性提高。这种矛盾效应是,肝糖素输出增加,再加上外生糖处理增强,可防止潜在的代谢干扰。一些高血糖个体发展出“肾毒性糖尿病”,这是在恢复后血糖分泌时解决的过渡性条件。但是,如果超甲状腺素延长,它能使细胞内分泌和无血糖原状腺素的受体增生灵敏性增生素敏感。此外,在抗原细胞抗原核素抗原核素中,患者的抗原核素抗原核素抗原核素抗原核素,这是大多数抗原核素抗原核素的抗原核素,但,对原核素抗原核素抗原核素的治疗是大多数。

最近的研究进展

过去五年来,创新的分子、遗传和成像技术加深了我们对甲状腺激素如何影响葡萄糖在器官、细胞和基因等层面的新陈代谢的理解。 以下是取得进展的关键领域。

甲状腺素受体异形和组织特性

TRα和TRβ具有不同的组织分布和功能。TRβ在肝脏中占主导地位,是主要的同位素调节T3对肝糖原和脂质代谢的影响。TRα在心脏、大脑和骨骼肌肉中更为丰富。最近使用肝特异性TRβ击出小鼠的研究显示,TRβ信号的丧失导致明显的胰岛素抗药性与肝固醇化,证实受体在葡萄糖类自旋性中的重要作用。反之,TRβ有选择地活化了胸腺素化合物——如蛋白质素和MGL-3196(累斯美特罗姆)——在动物代谢疾病模型中增强胰岛素敏感性和血糖分泌素。Resmetirom最近完成了无酒精性质质质间皮炎(NASH)的第三阶段试验,并显示出良好的安全性,没有明显的心毒性。这些药剂提供了一种潜在的治疗途径,可以改善葡萄糖和脂代谢,而不会对甲状腺腺素产生系统性毒性。

AMPK和SIRT1的作用

AMP活化蛋白酶(AMPK)和sirtuin 1(SIRT1)是能感活化酶,能将代谢信号融合在一起. 研究表明,T3可以在骨骼肌肉和肝脏中激活AMPK,促进葡萄糖吸收和脂肪酸氧化. SIRT1,一种NAD+依赖的去乙酰酶也通过TRβ途径得到T3的调节. SIRT1脱乙酰基并激活了记录式同构酶PGC-1α,它驱动了线粒体生物生成和葡萄生成基因表达. T3-AMPK-SIRT1轴似乎是一个关键协调者,可以使代谢适应甲状腺状态. 甲状腺原轴的分解导致线功能障碍,氧化能力下降,以及胰岛素抗性阻力下降. 药剂使T3能够活化AMPK——如元素和新AMPK活化酶——作为治疗可能患上甲状腺障碍和甲状腺障碍的治疗。

亚临床甲状腺疾病和糖尿病风险

包括鹿特丹研究、社区中的甲状腺硬化症风险研究以及糖尿病预防方案在内的大量潜在组群研究,使我们对亚临床甲状腺功能障碍和T2DM风险的认识有所改进。 最新的元分析现在显示,亚临床甲状腺病与糖尿病发病率,特别是妇女和老年人的发病率增加20-40%有关。 在调整了传统的创始人,如年龄、BMI和家庭历史后,这种风险依然存在。 值得注意的是,欧洲甲状腺炎协会2024年的一项研究发现,当TSH超过10 mIU/L时,风险最高,但即使是轻度高的TSH(4.5-10 mIU/L)在10年后续期,糖尿病风险也增加了28%。 相反,亚临床甲状腺病(低TSH,普通T3/T4)并没有持续地提高糖尿病发病率,而是与既定糖尿病的腺控制恶化有关。 这些研究结果支持了新陈代谢综合征或前期疾病患者的常规甲状腺功能,特别是50多发病。

黄素和古特微生素

新兴研究突出了甲状腺激素和肠道微生物之间的双向关系. 甲状腺激素影响肠道细菌的构成,影响调节宿主胰岛素敏感度的短链脂肪酸(SCFA)的生产. 反过来,肠道微生物可以改变T4到T3的肠道去碘化,影响全身甲状腺激素的可用性. 2023年的一项研究 Cell Metabolism[ 表明,甲状腺激素小鼠已降低物种的含量,以及乙状腺素捐献出者对葡萄糖的活化移植部分恢复了葡萄糖耐受性. 人类研究仍处于早期阶段,但2024年的试点报告,低丘线细胞患者的肠道线氧酸疗法将转移到与胰岛素敏感度相联的成分,这个领域有望就甲状腺-微生物轴线是如何影响代谢健康,并可能导致糖尿病预防的微生物的微生素治疗。

临床影响

了解甲状腺功能与葡萄糖代谢之间的相互作用,与管理糖尿病和内分泌障碍直接临床相关.

监测糖尿病患者的甲状腺功能

美国糖尿病协会和内分泌学会提出的准则建议在糖尿病诊断时及之后每年进行甲状腺功能障碍筛查。这尤其重要,因为甲状腺功能障碍症(发作、体重增高、不耐寒)的症状可能与糖尿病控制不良相重叠,而且中年和老年人的病情都十分普遍。建议筛查包括TSH、免费T4和抗甲状腺素抗体(TPO-Ab),以检测自体免疫甲状腺炎。在T2DM患者中,纠正即使是轻度的低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低度低

甲状腺素状况和抗糖尿病药物

甲状腺素激素与几种糖尿病药物相互作用. Metformin是一种一线T2DM疗法,它可以抑制服用利硫代辛醇-甲状腺素的甲状腺素患者的TSH水平,如果不调整剂量,则可能催生出过甲状腺素。反之,利硫代辛醇-甲状腺素通过CYP3A4诱导加速肝代谢,从而降低磺酰腺素的功效。Sodium-glucose cotractioner-2(SGLT2)抑制剂与T4水平的瞬间下降有关,这可能是由于体积收缩和碘化物肾上清血减少,尽管临床意义仍然不明。 Glucagon-li型活性肽-1(GLP-1)受体激动剂对甲状腺功能显示出中性作用的中和有益作用,尽管它们在啮研究中携带了对甲状腺癌的黑盒警告。 临床医生在甲状腺障碍患者启动或调整这些剂时应当保持警惕,并且当开始治疗时,对TSH和T4免费监测是值得的。

个性化医学:将甲状腺素状态纳入元代谢护理

鉴于双向关系,治疗计划应该个性化. 对于T2DM和低甲状腺素患者来说,在强化糖低疗之前优化利硫辛酸酶的剂量可以大大改善甘油控制. 在高甲状腺素和糖尿病患者中,对高甲状腺素的主动治疗(用抗甲状腺素药物、放射性碘或外科手术)可以减少胰岛素或口服剂的需求. 针对TRβ的新胸腺素选择性地在临床试验中用于NASH和血脂症;这些药物还可以提供甘油效果,比传统的甲状腺激素更能减少心血管不良反应. 随着药理学的进展,单核苷酸多态的测试在THRB和基因可以帮助预测哪些患者在甲状腺功能障碍的形成中能对甲状腺目标干预作出最佳反应或有更高的糖尿病风险.

未来方向

正在进行的研究准备将机械化的见解转化为新的疗法。

  1. Tissue-thomictics:开发在肝脏和胰腺活化TRβ而不会对心脏和骨骼产生TRα-介质效应的化合物. Resmetirom(MGL-3196)已经在NASH中表现出了希望,下一代分子正在被设计来进一步优化代谢效益,同时将副作用降到最低.
  2. 基因编辑方法:使用CRISPR-Cas9来纠正去碘酶缺陷(例如,损害肌肉中T3生成的DIO2多态性)或调节特定组织中的TR表达,为影响甲状腺和葡萄糖代谢的遗传性紊乱提供了潜在的治愈.
  3. 先进成像技术:将18 F-FDG PET与甲状腺激素痕量仪相组合,可视化地对器官间实时葡萄糖摄取模式进行分泌,以适应甲状腺状态,这可以使代谢脆弱性的个性化评估.
  4. 随机随机控制试验:评估亚临床低甲状腺素治疗是否减少出诊糖尿病,并有足够的能力检测微血管和宏观血管结果的影响. 目前在试验中,如TRUST(Thyroid Hormone Centrain for United Englished Advanced Advanced Chypothyroidism)正在扩大,以包括代谢端.
  5. 线粒体-腺轴干预:探索活体、生前活体或作为辅体的外生生物移植,以改善下甲状腺素患者的葡萄糖代谢。 早期动物数据令人鼓舞,预计人类将在2至3年内进行试验。

接下来的十年将更清晰、更综合地描述这两种基本的内分泌系统如何在整个生命周期内协同配合-或冲突-形成代谢健康。 临床医生应该继续关注所有葡萄糖代谢障碍患者的甲状腺状态,研究人员应该继续探索决定这种关键相互作用的分子和临床交叉点。

进一步阅读,见 类固醇激素和葡萄糖代谢:全面审查(PubMed), 美国甲状腺素协会准则[,以及ADA糖尿病医疗护理标准.