环境重金属接触与自体免疫疾病之间的联系

对环境重金属接触的日益关注

重金属的环境污染是现代工业时代最持久的公共卫生挑战之一。铅、汞、镉和砷是生态系统和人体组织中通过工业排放、农业实践和消费品而积累的毒性最强的金属。与许多有机污染物不同,重金属不会随时间而降解,它们持续了几十年或更长的时间在土壤、水和生物系统中,给全世界人口带来长期接触风险。

国际癌症研究机构(IARC)将几种重金属归类为已知或可能的人类致癌物。除了其有详细记录的致癌性外,越来越多的研究现在还把这些金属卷入免疫功能的中断中。重金属接触与自体免疫疾病病原体之间的联系已成为环境免疫毒理学的焦点,对临床医学和监管政策有重大影响。

了解自动免疫疾病:初级

自动免疫疾病包括一系列不同的疾病,其中免疫系统丧失了自我与非自我的区别能力,对身体组织发动了异常攻击。美国自动免疫相关疾病协会估计,约有5 000万美国人患有某种形式的自动免疫疾病,妇女受到的影响不成比例。常见的自发性疾病包括:风湿性关节炎、系统性乳腺炎、多发性硬化症、一型糖尿病、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病和克罗恩病和溃疡性结肠炎等炎性肠道疾病。

免疫自发性疾病的临床表现因组织目标不同而大相径庭。血栓关节炎主要影响血栓关节。脑膜炎可以涉及皮肤、肾脏、关节和神经系统。多发性硬化症针对围绕神经元的髓髓囊。尽管临床上存在这种多样性,这些疾病具有核心免疫病理学特征:自耐性崩溃、自反应T和B细胞活化、自体活化和由细胞细胞网所驱动的慢性炎症。

免疫自发性疾病的病因学是多因素的,遗传自发性是疾病风险的一部分,在免疫调控基因中,特定的人类白细胞抗原杂交和多形态性具有易感性,但是,近几十年来工业化国家自发性免疫自发性疾病的发病率上升不能仅以遗传漂移为解释,这种流行病趋势强烈地涉及环境触发因素,其中重金属已显出合理和日益突出的成因。

重金属作为电离器:行动机制

重金属通过多种分子机制来施加其生物学效应,这些机制可以扰乱免疫的顺势疗法。了解这些途径对于了解环境暴露如何会引发或加剧自体免疫病理学至关重要。

TH1/TH2平衡和T细胞极化中断

免疫系统依赖于T助动细胞子集的微妙平衡。重金属已被证明有利于炎症反应的方式扭曲了这种平衡。比如,汞可以促进Th2型主要反应,其特点是间列克因-4和免疫球蛋白E生产量上升,这可能助长过敏和自体免疫现象。铅接触与Th1反应的转变和干扰-伽玛的增产有关,后者是自体免疫疾病组织破坏的细胞素。

引入氧化应激和炎症信号

重金属通过芬通化学和耗竭细胞抗氧化剂防御产生活性氧物种. 镉和砷是氧化应激物的特强诱导物. 由此对细胞成分,包括DNA,蛋白质和脂质等的氧化损伤会引发核因子-克帕B和活性蛋白-1等对再氧化敏感的抄录因子活化. 这些抄录因子驱动亲炎细胞因子的表达,包括肿瘤坏死因子-α,间链素-1β和间链素-6,形成可促进自体活活性活性的持续炎性环境.

基因改变和基因表达

新出现的证据表明重金属可以通过包括DNA甲基化、整分光和微RNA调控在内的遗传机制来改变基因表达。砷接触已经与全球DNA下甲基化以及免疫调控基因中基因特异性超甲基化有关。发育过程中的铅接触可以给免疫细胞上基因外观的长期变化留下印记,有可能将持续的自发性增强的自发性编程到成年。这些遗传效应代表了一种机制,通过这种机制,早年重金属接触可能会影响几十年后自发性免疫疾病的风险。

分子模拟和活体形成

重金属可以起到活性作用,与自蛋白结合,并产生免疫系统认为是外源的新抗原,特别是,汞已被证明在易受感染的动物模型和人类中诱发自体抗纤维素和其他核糖体蛋白,这种由金属引起的自体抗体生产现象表明一种分子模仿机制,金属自蛋白复合体结构上类似于自体抗原,引发了针对本土组织的交叉反应免疫反应。

T 规范单元功能的减值

调节T细胞对于保持自耐性,防止自体免疫反应至关重要. 重金属接触会损害调控T细胞的数量和抑制功能. 镉接触在实验模型和人的研究中都与FoxP3表达减少和调控T细胞活性减弱有关,因此免疫调控的失败使得自活效应T细胞得以扩张并分解自耐.

特定重金属及其自动免疫协会

汞:最富于特性的自动免疫触发器

汞的自体免疫潜力比其他重金属的研究范围更广,在遗传易感的啮齿类动物中,汞接触诱发一种系统性自体免疫综合征,其特点是自体产生、免疫复合沉积和光光膜炎。这种由汞引起的自体免疫与人类自体免疫非常相似,为自体免疫疾病中的环境基因相互作用提供了一个令人信服的实验模型。

人类流行病学研究得出了一致的证据,将汞接触与自体免疫结果联系起来。一些研究发现,释放元素汞蒸汽的牙科汞合金填充与自体抗体水平的提高有关;氯碱厂和金矿开采作业中的职业接触与自体免疫标记的发生率上升有关;大多数人群中甲基汞接触的主要途径是鱼类消费,与某些群体中较高自体抗体乳头有关,尽管这种关系由硒状态和遗传因素所改变。

研究中发现了一种特别值得注意的发现,即疫苗中历来使用的含汞防腐剂;虽然证据的重量不能证明硫化与自闭症之间存在因果关系,但研究表明,硫化可诱发动物模型中的自体抗体,从而引发了人们对其免疫力对遗传易感个体的影响的疑问;监管机构已作为预防措施,基本淘汰了例行儿童疫苗中的硫化。

铅:具有免疫后果的神经毒性物质

铅最能以神经毒性效应而闻名,特别是在发育中,但铅也产生出可导致自体免疫疾病风险的显著免疫活性效应,铅接触与总和抗原特异性免疫球蛋白E的增产有关,说明在过敏和自体免疫过程中有作用,铅还可增强自体抗体对神经系统抗原的产生,有可能将铅接触神经自体免疫出质条件联系起来。

流行病学研究已经报告血液铅水平与成年人群中风湿素关节炎流行程度之间存在关联. 国家健康和营养调查的数据显示,血液铅浓度较高的个人血清自抗体水平较高,包括风湿素因子和抗核抗体. 早期发育过程中铅接触可能特别有害,因为正在发展的免疫系统更容易被有毒侮辱所伤害,从而可以规划持久的阻滞.

镉:新兴自动免疫风险因素

镉是一种广泛存在的环境污染物,存在于磷酸盐肥料、烟雾和工业排放中。它在人体中的半衰期特别长,超过20年,这意味着即使是低水平接触也会导致长时间内大量累积的体重。镉主要在肾脏和骨骼中积累,但也在脾和淋巴结等免疫器官中积累。

镉的免疫毒性特征包括增强炎症细胞皮生产,破坏调节T细胞功能并诱发氧化应激反应。人口研究将镉接触与自体免疫甲状腺病、风湿性关节炎和炎症性肠道疾病发病率上升联系起来。一项大型欧洲群研究发现,尿道镉水平是长期接触的生物标志,与抗环性柑橘酸酯抗体的存在有显著关系,该抗体是风湿性关节炎的血清标志。

砷:可反射免疫器

砷比其他重金属的免疫特征更为复杂,慢性砷接触与免疫抑制和免疫活化有关,这取决于剂量、持续时间和所检查的特定免疫终点;高剂量时砷抑制免疫功能,增加感染的易感性;低等、与环境相关的剂量时,砷会增强炎症反应并助长自发免疫现象。

受污染的饮用水导致砷接触影响到全世界数百万人,特别是在孟加拉国、印度、智利和美国部分地区。对这些人的研究显示,自体免疫状况,包括糖尿病、甲状腺障碍和具有自体免疫特征的皮肤疾病发病率上升。砷引起的氧化应激和外生体改变被认为会驱使这些疾病的炎症成分。实验室研究证实,实验模型中的砷接触加速了转基因易感小鼠的类似狼的自体免疫。

重金属接触的来源和途径

了解重金属的来源和如何进入人体对于制定有效的预防战略至关重要。接触途径多种多样,而且因地理位置、职业、生活方式和饮食习惯而异。

饮食来源

食物是普通民众接触多道重金属的主要途径,水稻和以水稻为原料的产品比其他谷物更能高效地积累砷,而褐色大米的浓度高于白米;易食用蔬菜可以从被污染的土壤中吸收镉;大型食肉鱼类,如金枪鱼、剑鱼和鲨鱼通过水生食物链中的生物放大而积累出甲基汞;壳鱼从海洋环境中浓缩出镉和砷;在被污染的土壤中种植出根蔬菜,可吸收铅和镉。

饮用水污染

饮用水源受重金属污染仍然是全球卫生方面的一个重大关切。南亚地下水受砷污染影响数千万人使用管井取取用饮用水。铅从老旧的配给管道和管道固定装置渗入饮用水,密歇根州弗林特水灾就是危机的突出例子。镉和镍会污染工业出水地附近的水源。私人水井使用者面临特别危险,因为井水不受公共供水的监管。

职业接触

工作场所接触重金属仍然是许多行业所关切的重大问题,矿工、冶炼厂工人、电池厂雇员、焊接工和电子废物回收商面临铅、镉、汞和砷的高度暴露。建筑工人参与拆除旧建筑,有可能接触铅油漆粉尘和石棉;牙科专业人员在牙科汞合金处理中遭遇了长期低水平汞暴露;许多发达国家严格的职业安全标准减少了接触,但发展中国家的工人往往缺乏同等的保护。

空气污染

环境污染和室内空气污染是重金属接触的未得到充分重视的来源,煤燃烧中分出的物质含有砷、铅和镉,车辆排出物,特别是使用有铅汽油的老旧车辆的排出物,在历史上是导致空气中铅接触的原因,虽然大多数国家已淘汰了有铅汽油,但道路附近土壤的残留污染依然存在,室内空气可能由燃烧煤或生物质来做饭取暖而污染,这在世界上许多低收入家庭中是常见的。

消费品

大量导致人类接触的消费品中含有重金属;历史上铅被用于油漆、陶瓷、晶体玻璃器皿和某些化妆品;一些珠宝、玩具和电子部件中也出现了镉;牙科用汞合金、某些皮肤发光奶油和传统药用制剂中也存在汞,特别是在Ayurvedic和中药中;历史上砷被用于经压力处理的木材和某些农药,这些残留物在被处理的结构和农业土壤中持续存在。

自动免疫素可接受性中的基因与环境相互作用

并非接触重金属的每个人都会发展出自发性免疫疾病,基因易感性与环境接触之间的相互作用对于确定个人风险至关重要,将抗氧化酶编码成多态性,如谷胱氨酸S-转移酶和超氧化分解酶,会影响个人对重金属进行氧化并抵抗氧化损害的能力,包括HLA-DR、CTLA-4和PTPN22在内的免疫调控基因的可变性可能会使某些个人更容易受到由金属引起的免疫障碍的伤害。

暴露物的概念包括从受孕开始的全部环境接触,它提供了一个框架,用以了解累积的重金属负担如何与其他环境因素和遗传倾向相互作用,以形成自体免疫风险。例如,硒状态可以调节汞毒性,因为硒是抗氧化酶的关键共因,可以将汞绑定来降低其生物利用率。维生素D状态会影响免疫调控,并可能影响重金属毒性和自体免疫活化的易感性。

临床影响和诊断因素

对评估自体免疫疾病的病人来说,对环境重金属接触的潜在作用的认识越来越重要。无法解释的自体免疫介绍的病人,特别是那些具有职业或地理风险因素的病人,可能从重金属测试中受益。血液、尿液和发型分析可以提供关于当前和累积的接触负担的信息,尽管对结果的解释需要临床专业知识和对个体接触历史的考虑。

诊断性挑战的出现是因为重金属接触和自体免疫疾病发作之间的耐久性可能长达数年或数十年。等到临床症状出现时,煽动性接触可能不再持续,使得病理联系难以确定。此外,重金属引起的自体免疫在临床上与异同性自体免疫疾病是无法区分的,没有任何具体的生物标志能够确定病人的状况是环境接触所致。

治疗方面的考虑也很重要。对于有记录的重金属负担和自体免疫疾病的患者来说,在适当的临床环境下,可考虑分层疗法,尽管它在自体免疫疾病管理中的作用仍然有争议,而且不是护理标准。清除持续接触源是关键的治疗干预。具有抗氧化剂和矿物的营养支持,具有竞争性的抑制重金属吸收,如硒和锌,可能提供形容性好处。

预防战略和公共卫生办法

解决重金属接触和自发免疫疾病之间的联系需要在多个层面采取行动,从个人行为改变到系统性的政策干预。

个人风险减少

个人可以采取切实步骤减少重金属接触; 测试私人水井水以污染重金属,对于依赖地下水的人来说至关重要; 选择有机产品可以减少农药残留,尽管它不会消除土壤中的重金属污染; 消耗沙丁鱼和 ⁇ 鱼等较小、营养水平较低的鱼类会减少甲基汞摄入量,同时仍能提供有益的蛋白-3脂肪酸; 适当的手卫生,特别是在吃前,减少从家用粉尘和土壤中摄取铅和砷; 避免使用传统药品和金属含量不明的化妆品是谨慎的。

监管和政策干预

有效的监管在减少人口重金属接触方面已经证明是成功的。逐步淘汰含铅汽油、禁止使用含铅涂料和限制管道材料中铅已经大大降低了发达国家的血液铅含量。《汞水俣公约》是2017年生效的一项全球条约,旨在减少手工开采金矿、燃煤和工业流程的汞排放。继续强制执行和加强这些监管框架至关重要,特别是在经济快速工业化的国家。

筛选和监督方案

公共卫生监测方案监测人群中重金属接触水平,可以确定新出现的污染热点,并指导干预工作。疾病控制和预防中心的国家生物监测方案在美国人口代表性样本中测量重金属和其他环境化学品,提供关于长期接触趋势的重要数据。扩大监测范围,将免疫疾病登记簿与环境接触数据相联,将加强因果关系的证据基础,并为有针对性的预防战略提供依据。

未来的研究方向

尽管在认识重金属与自体免疫疾病之间的联系方面取得了很大进展,但知识差距仍然很大。需要进行预测性组群研究,在自体免疫疾病发作前测量重金属接触生物标记,以确定时间性并加强因果推论。利用人体体外系统(如诱导多能干细胞衍生出免疫细胞)的机械研究可以阐明金属破坏免疫耐受性的分子途径,而不必完全依赖动物模型。

发育接触的作用是未来调查的一个特别重要的领域。早生重金属接触可能以几十年后表现出的自体免疫疾病的方式规划免疫功能,从而引发对脆弱性的时机和窗口的质疑。研究重金属如何改变免疫系统发育轨迹的遗传学研究可以发现未来自体免疫风险的早期生物标志。

还需要研究了解多种重金属的综合影响及其与其他环境接触的相互作用。现实世界的接触情景涉及复杂的金属混合物,而添加剂、协同效应或对抗效应则不甚了解。高级统计方法,如巴伊斯内核机回归和加权四分位回归,正在开发,以应对这些在混合物分析中的方法挑战。

营养和药物干预以减轻重金属免疫毒性的潜力值得进一步研究,硒补充剂可以降低鱼类消费量高的人群的汞毒性,锌补充剂可以抑制镉吸收并推广金属洛庭素的生产,这种活化剂能将重金属捆绑并解毒,饮食抗氧化剂在消除由金属引起的氧化应激反应方面的作用是研究的另一个有希望的途径,可以导致针对有风险人群提出切实可行的建议。

结论

将环境重金属暴露于自体免疫疾病的证据积累到需要临床医生、研究人员和决策者更多关注的地步。水星、铅、镉和砷都表现出免疫力特性,这些特性可以破坏自体耐受性、促进炎症并触发或加剧自体免疫过程。这些效应通过多种机制进行调解,包括氧化应激、自体改变、T细胞分化转移和调控免疫功能受损。

工业化国家自发性免疫疾病的发病率不断上升,加上重金属污染的普遍存在和持续性质,这表明环境对自发性免疫病原的促进作用是重大的,而且有可能被预防。尽管遗传易感性在确定个人风险方面发挥着重要作用,但环境暴露是可以通过个人选择、临床干预和公共卫生政策加以解决的可改变因素。

临床上对重金属在自体免疫疾病中的潜在作用的认识应促使具有相容历史的患者进行适当的接触评估,减少重金属污染源的公共卫生努力仍然是预防人口一级由金属引起的自体免疫的最有效战略,需要继续研究投资,以澄清因果路径,确定易感染人群,并制定有针对性的干预措施来减轻环境重金属接触造成的自体免疫疾病的负担。