导言:平衡糖尿病控制与心血管安全

数百万患有2型糖尿病的人认为,实现和维持对糖体的控制对于预防长期并发症,如神经病、肾上腺病和肾上腺病至关重要。 一类口服药物Thiazolidinediones(通常称为TZDs)自20世纪90年代末以来一直是糖尿病管理的主药。 皮奥格利塔区和罗西格利塔区等药物通过增强体内对胰岛素的敏感性,帮助有效降低血糖水平,而TZD与心力衰竭风险的增加相关联,而心脏无法为身体需求注入足够的血液。

高血压和心力衰竭之间的联系引发了广泛的研究、监管警告和医学界的激烈争论。 了解这一风险背后的机制、受影响最大的人群以及减轻伤害的战略对于临床医生和病人都至关重要。 虽然高血压治疗仍然是某些个人的可行选择,但使用高血压治疗需要仔细挑选病人、认真监测以及彻底的风险收益评估。

理解 Thiazolidinediones:治疗机制和作用

硫醇-活性受体(PPAR-gamma)是一种针对特定核受体的胰岛素敏化剂,这种受体在脂肪组织、骨骼肌肉和肝脏中都有很强的表达力。 通过激活PPAR-gamma,TZD促进将自由脂肪酸储存在二聚体中,减少肝糖原,并增加外生组织中葡萄糖的摄入,这些作用导致胰岛素敏化度和血糖水平的降低,在用作单体疗法时,常有低血糖性贫血的风险。

PRAR-伽马活化和元磁效应

TZD的机理超越了葡萄糖代谢. PPAR-γ活化还影响脂质代谢,二聚体分化,以及能量顺位化中涉及的基因表达. 这些多聚性效应会导致高密度脂蛋白胆固醇(HDL)和三聚体分泌物的增加,尽管低密度脂蛋白(LDL)胆固醇有时会上升. 此外,TZD具有抗炎和抗扩散的特性,最初引起人们对其潜在的心血管效益的兴趣. 然而,这些理论优势后来被流体保留和心力衰竭所掩盖.

核准药物:先洛格利塔佐和罗西格利塔佐

两种主要的硫代丁二醇已经获准用于临床:双子醇(Actos)和双子醇(Avandia),虽然这两种药物具有相似的机制,但它们的受体结合和代谢特征不同。 双子醇(Pioglitadiones)今天更普遍使用,因为脂质特征更有利,一些研究中心血管不良结果的风险也较低。 双子醇(Rosiglitazone)曾经被广泛规定,经过元分析后面临重大限制,表明心力衰竭和心肌梗塞的风险增加。 双子醇(rosiglitazone)的使用已经大幅下降,在一些国家,只有在严格的监管条件下才能使用。

心血管安全辩论:从承诺到关注

早年对 ⁇ 基 ⁇ 基丁二烯的试验注重于甘油疗效,但后期的大规模结果研究和元分析会对其心血管安全性提出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出

流体保留和水肿:主要机制

将TZD与心衰竭联系起来的最有据可查的不良反应是导致外出水肿的液体保留。这种机制涉及肾脏中的PPAR-γ活化,它促进肾脏的分泌管中钠再吸收,类似于矿物霉素受体的作用。 这会导致血浆体积膨胀、预荷增加以及心衰竭的发育或加剧。 患者可能出现脚踝肿胀、体重增高和呼吸道硬化等症状。 这种风险取决于剂量,并且可能因同时使用胰岛素或其他导致液体保留的药物而加剧,如非子体活化药物。

将TZDs与心脏衰竭联系起来的临床证据

多种临床试验和观察研究都调查了TZDs与心衰竭之间的联系。 例如,在 JAMA[ 上发表的一项大型元分析报告说,与安慰剂或其他糖尿病药物相比,心衰竭的风险增加了25-30%。 同样,记录(Rosiglitzone Caldiog血管结果评估和糖尿病的发病调控)试验的数据显示,心衰竭在罗西格利茨区组中的危险比要高得多,尽管心血管死亡的总体风险并不那么明确。

记录研究和罗西格利塔区

记录试验是多中心、开放标签、非贫瘠的研究,旨在评估2型糖尿病患者的心血管结果。 经过5.5年的中度跟踪,接受罗西格利塔子的患者的心力衰竭率比美因或磺酰素高2.5倍。 这些结果促使美国食品和药物管理局(FDA)对罗西格利塔子实施风险评估和缓解战略,将使用范围限制在无法对其他药物进行甘油控制的患者身上。

积极研究和先洛格利塔区

相比之下,Prospective pioglitAzone Clinic Tribulation in macroVasculture(PROACATION)研究对2型糖尿病患者的pioglitazone进行了检查并建立了宏观血管疾病。 虽然pioglitazone没有显著降低主要的复合死亡终点、心肌梗塞或中风,但它与较高的心衰竭率(HR1.41,95% CI 1.10–1.80)有关。 之后,基于医院的pioglitazone研究发现,没有出现先发性心脏病的患者的心衰竭风险没有增加,这凸显了患者选择的重要性。

与TZD有关的心脏衰竭风险增加的病人

并非所有服用硫磺胺酮的患者都会心力衰竭。 识别高危人群对安全开出处方至关重要。 导致心脏病发作可能性大幅上升的因素包括:早已存在的心脏病、肾损伤、胰岛素使用和年龄较大。

原有心脏病和风险等级

心脏衰竭、左心室功能障碍或冠状动脉疾病等历史病史的患者风险最大。 目前来自FDA和美国糖尿病协会(ADA)的指南建议,纽约心脏协会(NYHA)三级或四级心脏衰竭患者不得使用TZD。即使NYHA一级或二级(乳道症状)患者,风险-效益比率也必须仔细权衡。 启动治疗前应进行彻底的心脏评估,包括心电图评估(如果有说明的话)。

肾脏损伤和胰岛素使用

慢性肾病降低了肾脏排出钠和水的能力,加剧了TZD的流体保留效应。 此外,胰岛素疗法患者的风险也增加,因为胰岛素本身促进钠再吸收。 TZD和胰岛素的结合与水肿和心力衰竭的发生率相联。 在这类患者中,美因或SGLT2等替代剂可能更受欢迎。

年龄、性别和其他风险因素

老年(年龄大于65岁)由于心血管储备和肾功能与年龄有关下降,更容易受心力衰竭的影响。 一些研究还表明,妇女可能面临略高的TZD引起的水肿风险。 高血压、肥胖和心肌纤维化等综合症进一步增加了风险。 临床医生在评估TZD疗法的候选者时应考虑这些因素。

平衡惠益与风险:临床决策

尽管存在心脏衰竭风险,但硫磺胺酮仍然是某些患者的宝贵选择 — — 特别是那些无法容忍美征、无法对其他药剂进行抑制或需要再降低甘油含量的患者。 安全使用的关键在于个性化风险评估和密切监测。

作出前评估心血管风险

在启动TZD前,临床医生应当获得详细的患者病历,进行体能检查以发现留液迹象,并命令进行基础实验室工作,包括肾功能测试和B型肾上腺肽(BNP),如果怀疑心力衰竭的话. 基线回声心肌造影术可以在心血管有危险因素的患者中考虑. 2023年美国糖尿病协会护理标准建议在考虑心血管有较高危险的患者的TZD时,建立心脏功能基线评估.

监测和剂量管理

一旦开始治疗,定期监测至关重要。应该建议患者每天自重并报告任何快速体重增高(每周>2克 ) 、 腿肿或呼吸短促。临床医生每次检查时都应该检查水肿,如果液体保持情况发展,就应考虑降低剂量或中止TZD。应该使用最低有效剂量,并逐步进行乳化。如果心脏衰竭,应立即停止使用该药物,并启动标准的心衰竭管理策略。

选择 TZD 超越替代程序时

对于非美容素候选者(如慢性肾病患者)且没有心力衰竭证据的患者,TZD可以是一种有效的二线剂. 在无反照征的情况下,一些临床医生仍然偏好TZD而不是磺酰素,因为低血糖和中分量的风险较低(甚至与皮奥格利塔区减重),然而,经证明具有心血管增益的较新药的出现——如SGLT2抑制剂(empagliflorin, dapagliflorzin)和GLP-1受体激动剂(liraglutide, simaglutide)——已经将许多医生从TZDs转移出,作为第一或第二选择.

监管警告和当前临床指南

全世界监管机构都发布了强烈警告,警告与TZD相关的心脏衰竭风险. 2007年,FDA向pioglitazone和rosiglitazone都增加了一个黑盒警告,警告其心脏衰竭风险增加。 2010年,欧洲监管机构完全出于心血管担忧暂停了rosiglitazone。 如今,FDA要求只通过限制分发程序来开出rosiglitazone,而pioglitazone仍然可以使用标准标签。

林业发展局和欧洲药品署的建议

食品药品管理局建议,不应将TZD用于症状性心力衰竭的患者。 对于有心力衰竭历史但没有现时症状的患者,药物应谨慎启动,并尽可能降低剂量。 EMA建议,鉴于可能恶化,避免任何心力衰竭阶段的患者使用TZD。 医疗专业人员应考虑在至少一个心血管风险因素的患者中采用替代疗法。

根据主要准则,治疗地点

美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究协会(EASD)建议,在无心衰竭的患者中,双子氨酸是潜在的三线选择。 2022年的ADA护理标准规定 : “ 心衰竭风险患者应谨慎使用双子氨酸,而心衰竭患者应谨慎使用双子氨酸(NYHA Class III-IV ) 。 ”美国心脏协会(AHA)也发表了科学声明,强调在开通TZD前,必须进行心血管风险综合评估。

  • ADA准则(2023年):TZD不推荐作为一线疗法;只考虑心血管风险低而没有水肿或心衰竭史的患者.
  • ESC 准则: 在心力衰竭或左心管节能障碍患者中避免双聚氨酯和罗西格利塔子.
  • NICE 准则(英国): 双子座可用作双子座或三子座治疗的一部分,但不得在心力衰竭时被使用.

未来方向:更安全的TZD和生物标志-指导使用

研究TZD与心衰竭之间的联系的工作仍在继续。 科学家们正在探索PPAR-γ-sparing化合物还是选择性的PPAR调制器能否保留胰岛素敏化的效益而不会诱发流体保留。 一些临床前研究表明,改变硫代硫代二酮环可以减少肾的副作用。 此外,PPAR-γ的基因变体可能解释为什么有些病人会发展水肿,而另一些病人则不会,打开了药理方法的大门。 在这种进步达到临床实践之前,目前的策略仍然是谨慎的病人选择和监测。

结论:糖尿病护理中的计算选择

硫代胺与心衰竭的联系已经确立,但并不意味着这些药物在现代糖尿病管理中没有任何作用. 对于精心挑选的患者——那些没有先发性心脏病,肾损伤,或水肿风险的患者——TZD可以提供有意义的糖分改善,同时降低下垂性贫血的风险. 关键是将证据融入与患者共同的决策过程,权衡胰岛素敏感度提高的潜力与流体保留和心衰竭的风险.

随着心血管安全数据不断出现新的抗湿性分析剂,TZD的使用可能变得更加有限。 然而,在成本或可容忍性令人担忧的环境下,皮奥格利塔区仍然是一个务实的选择。 归根结底,安全使用硫化硫取决于临床医生的警惕性、遵守限制规定和主动监测。 通过了解风险背后的机制以及应用循证指南,医护人员可以最大限度地减少伤害,帮助患者实现代谢目标而不会损害心血管健康。

外部资源: