了解 1 型糖尿病:上升时的自动免疫条件

1型糖尿病(T1D)是一种慢性自体免疫疾病,体内免疫系统错误地攻击并摧毁了位于兰格汉斯胰岛体的胰岛素生成的β细胞,这种破坏导致胰岛素绝对缺乏,将葡萄糖从血液中输送入细胞以取能量所必需的激素. 没有胰岛素,血糖水平会上升到危险水平,产生多食症(过渴),多尿症(多尿症),多血症(特大饥饿),无法解释的体重损失,疲劳和视力模糊等典型症状. 如果留作治疗,T1D可以迅速发展到危及生命的糖尿病克氏症.

与2型糖尿病不同,该病与由肥胖、身体不活和遗传倾向所驱动的胰岛素抗药性密切相关,T1D从根本上来说是一种自体免疫障碍。 它的病原学涉及到基因易感性之间的复杂相互作用,其中最显著的是人类白细胞抗原(HLA)二级基因,特别是HLA-DR3和HLA-DR4等杂型基因,以及启动或加速自体免疫过程的环境触发器。 T1D的发病率在全球持续了几十年,在许多西方国家每年上升约2—5%,5岁以下儿童的发病率也出现了最剧烈的上升。 基因池的迅速增长不能仅仅以基因变化为原因,因为基因池的转移太慢。 相反,它强烈地指向变化的环境因素,使得寻找可改变的触发器成为糖尿病研究中最紧迫的优先事项之一。 在研究的环境候选人中,婴儿期引入的饮食抗原——特别是牛乳的蛋白质——得到了密集和持续的科学审查。

牛取出"牛奶假说":起源与理由

早期接触奶牛蛋白会增加发展T1D的风险的假设最早在1990年代初期正式阐明. 调查人员观察到,人均食用奶量高的人群,如芬兰和撒丁岛,也有世界上T1D发病率最高的人群,而消费低的人群,如东亚和撒哈拉以南非洲部分地区的人口,其消费率明显较低. 生态相关性当然没有证明因果关系,但为更严格的调查提供了强大的动力.

假设的生物原理基于几种相互关联的观察。 首先,牛乳在细胞免疫系统仍在成熟和发展口活耐受性时,经常被引入婴儿饮食中。新生儿肠道上皮细胞对完整的蛋白质更具有渗透性,而肌肉免疫系统正在积极学习如何区分无害的饮食抗原与危险的病原体。第二,牛乳中的若干蛋白与人类胰腺β细胞上发现的蛋白质具有结构相似性。这种分子模仿在理论上可以触发交叉反应的免疫反应:针对牛乳蛋白产生的T细胞或抗体可能会错误地识别并攻击β细胞。第三,牛乳含有肉胰岛素,这种与人类胰岛素不同的是只有三种氨基酸,接触这种外来胰岛素可能会打破免疫耐受自杀菌能力。第四,牛乳粉和母乳对发育的微生物有深刻不同的影响,早期生活中一个改变的微生物与活体免疫风险日益相联。 第三,这些证据为母乳腺抗体的大规模研究提供了重要条件。

研究证据:研究展示什么?.

牛乳接触T1D风险相关证据来自多种研究方法,包括生态研究、案例控制研究、未来出生群研究、随机控制试验(RCTs ) 。 研究结果并不完全一致,但仔细阅读文献后可以看出,早期牛乳接触的风险可能会略有增加,特别是在易受基因感染的个人和生命早期引入时。

观察和流行病学研究

大量观察研究报告称,早期采用以奶为原料的婴儿配方奶粉与早期采用以奶粉为原料的乳粉的风险增加有关,至少六个月的母乳喂养风险与早期使用奶粉抗体的风险相比较低。 2021年的一项研究发现,任何母乳喂养都与T1D风险降低20%有关,对完全母乳喂养至少持续6个月有最强的保护。 然而,在解释观测数据时,持续存在的挑战是,乳粉抗体本身的防护效应难以消除,因为奶粉的有害影响。 母乳粉抗体和母乳素抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体

随机控制的试验和干预研究

最直接和最不可靠的证据来自随机干预试验,旨在检查婴儿期中是否推迟或避免牛乳蛋白完好无损的治疗方法,这是否降低了T1D的风险。里程碑式的《降低风险遗传中的IDDM试验》是全球多中心RCT,该试验的注册婴儿的一级相对T1D和高危险HLA基因型。婴儿被随机接受水解公式,其中牛乳蛋白分解为较小的乳胶-或者常规奶粉配方,在婴儿期的前六至八个月里,只要没有母乳,就可降低这种风险。这些后续跟踪持续了15年。2018年公布的主要结果显示,与常规配方组相比,水解公式组中T1D的累积发病率没有发生统计性显著下降。然而,一项次级分析显示,某些子群,特别是具有特定HLA基因型,如HLA-DR3/D4. 的儿童,可能具有潜在的好处。同样,BABYDI在德国发现,抗原核素试验中,抗原作用不是将其他抗原病毒的抗原作用降低,而是会降低。

拟议生物机制,将牛奶与自动免疫联系起来

即使流行病学证据没有结论性,但存在几种可信的生物机制意味着母牛的牛奶假说在科学上仍然可行,值得继续调查。 理解这些途径对于设计未来的预防战略很重要,即使效果小。

分子模拟

研究最广泛的机制是牛乳蛋白与胰腺β细胞抗原之间的分子模仿. 牛乳中的主要杂草蛋白(BSA)的一个特定区域是牛乳中牛血清相接体,与β细胞蛋白质的细胞自抗原69(ICA69)共享序列同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同源同

Gut微生和免疫系统成熟

越来越多的证据表明,肠道微生物是早期饮食和自体免疫风险之间的关键中间体。这些细菌促进健康的肠道屏障,产生具有抗炎特性的短链脂肪酸,并帮助教育肌肉免疫系统区分自已。相反,Cow的乳粉配方具有非常不同的寡糖沙克氏菌特征,促进不同的微生物组成,典型的是,低倍谷菌含量和高水平的亲体免疫细菌。在动物体内,头几个月的正常生命是微生物组装的关键窗口,在此期间,与高温和自体免疫的转移风险相比,这些抗体的抗体免疫系统往往具有非常不同的寡糖沙克氏菌特征,并且促进不同的微生物组成。这些抗体的抗体抗体的抗体和抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗体抗

博文胰岛素和免疫耐受性

牛乳含有相当量的完整牛胰岛素,它与人类胰岛素只有三种氨基酸不同。在母乳中,胰岛素的浓度低得多,主要是母胰岛素,这很可能被婴儿免疫系统所承认。在肠道障碍不成熟的婴儿中,摄入牛胰岛素可以幸存并进入循环。一旦进入血液,抗原分泌细胞就有可能将它呈向免疫系统,从而产生T细胞和抗体,与婴儿自己的胰岛素发生反应。这可能会打破自我耐受性,并引发针对β细胞的自体免疫。在NOD小鼠中,对牛乳的口服治疗已经显示出加快了糖尿病的发展,尽管这种效果在人体试验中并没有一贯复制。 肉胰岛素在人类T1D中的作用仍然是一个积极的调查领域,并且是实验预防战略中针对的牛乳成分之一。

遗传可感性和基因与环境的相互作用

牛乳假说如此难以证实或反驳的原因之一是牛乳的任何作用都有可能被个人的遗传背景所强烈地改变. 给T1D带来最大风险的HLA二级基因——如DR3-DQ2和DR4-DQ8杂型——参与抗原向T细胞的呈报,这些杂型的个人可能更可能在免疫环境中呈现出牛乳衍生的乳胶,增加交叉反应的风险. TRIGR试验的二级分析表明,在HLA基因型风险最高的儿童中水分出配方的好处,支持这一想法. g. PTPN22, IL2RA,[FLT]和[FLT:F4]基因基因基因研究中与T1D有关的其他非HLA基因,如免疫调节和肠道阻功能(FLT),[FLTN]PTNNBNBNBNBNBNBNBNBNBNBNBNBNBNBNBNBNB

母乳喂养和替代喂养做法的作用

鉴于全部证据,尽管这些证据并不明确,但至少表明完全母乳喂养具有适度的保护作用,而且可能存在与母牛早期奶粉有关的风险,世界各地的保健组织继续建议在生命的头4至6个月中完全母乳喂养,世界卫生组织主张在头6个月中全母乳喂养,同时继续母乳喂养,并辅以长达两年及两年以上的补充食物,这些建议主要是由母乳喂养的营养、免疫、心理和发展效益,包括减少感染、过敏和可能自行免疫疾病的风险,可以看作是一种额外的刺激因素。

对于由于母亲的选择或医疗需要而无法母乳喂养的婴儿,配方的选择要更加细微;对于一般人口来说,标准的牛乳粉的婴儿配方奶粉是安全和营养充足的,没有建议使用专门的配方来预防T1D。 对于遗传风险高的婴儿——与T1D有一级亲属的婴儿——一些临床医生可以讨论在生命的头六至十二个月里广泛使用水解配方的选择办法,特别是在不可能完全母乳喂养的情况下;但是,必须劝告家庭不要对所有婴儿进行TRIGR试验的证据表明明显好处,潜在好处最好适度,而且仅限于特定的基因组;美国糖尿病协会目前不建议对T1D预防工作例行使用水解配方奶,但确实支持临床医生和家庭共同决策;欧洲儿科胃肠道科、肝科和营养科协会同样不建议对所有婴儿采用水解配方奶,但承认它们可能具有很高的遗传风险,尤其是母乳喂养是完全可行的。

目前的建议和对家庭的实际指导

对父母和照顾者来说,从现有证据中实际取走的食品是明确的,但谨慎的。 唯一有证据支持的减少T1D风险的饮食策略是遵循标准儿科喂养准则:在头4至6个月的生命中提倡全母乳喂养,在6个月左右引入补充食品,将牛奶作为主要饮料的引入推迟到一岁以后。牛奶在6个月之后可以少量地引入补充食品,但不应取代母乳或配方作为第一年的主要营养来源。 对于有强烈T1D历史的家庭来说,与儿科内分泌学家或注册饮食学家讨论婴儿喂养选择是适当的。有些家庭可能选择使用水解配方作为预防手段,但应该认识到支持这种做法的科学证据不足以保证T1D预防。

除了奶牛,其他营养因素也正在调查其改变T1D风险的潜力。在婴儿期维生素D补充剂与某些观察研究中T1D风险的降低有关,尽管并非所有。鱼油中的Omega-3脂肪酸与TEDDY组群的岛体自免疫风险较低有关。 早期以尽量减少肠道炎和支持多样化微生物的方式引入固体食物是另一个积极研究领域。 越来越明显的是,如果T1D的预防是有可能的,那么可能需要一种多成分的方法同时解决若干环境因素,而不是完全关注牛乳。

目前研究的局限性和未来方向

牛奶假说仍然可信,但没有得到证实。 主要的局限性在于,最严格的随机试验没有证实早期不太受控制的观察研究所看到的强烈关联。有几个因素可以解释这种差异。 接触的关键窗口可能非常狭窄,也许在生命的头几天或几周内,大多数干预试验没有在出生后立即开始随机试验。 牛奶的效果可能通过遗传背景或同时接触其他饮食抗原、病毒感染或肠道微生物组成而改变。牛奶配方的类型——结合蛋白质与水解和部分水解——可能具有重要的意义,此外,许多观察研究是在母乳喂养率、婴儿喂养文化和遗传背景不同的人群中进行的,因此难以进行交叉研究的比较。

未来的研究正在转向一种系统生物学方法,将高分辨基因组学、遗传学、元组学和纵向微生物剖面分析与详细的饮食元数据结合起来。TEDDY的研究继续收集从出生到8000多名遗传风险儿童的广泛环境暴露数据,包括婴儿饮食、感染和压力。在未来十年,TEDDY和类似的组群将提供必要的颗粒数据,以识别易感性和基因与环境相互作用的具体窗口。还在重新设计干预试验,以针对更加同质的基因组群,并尽早在出生后开始干预。 更深入地了解肠道免疫系统的作用,包括调节T细胞和肠道屏障的作用,将为制定更有针对性的饮食干预措施提供参考,如使用特定的活体或预生体,以促进保护微生物组成。

结论

早期奶牛接触和1型糖尿病的形成风险之间可能存在的联系仍然是自体免疫疾病研究中最令人感兴趣和有争议的假设。虽然早期流行病学研究表明奶牛的乳汁具有相对强烈的联系,但后来的干预试验并没有提供因果关系的确凿证据,而且这一假设已经修订为一种更细致的观点,即奶牛可能作为多种环境触发因素之一,其影响因遗传易感性、接触时间和更广泛的微生物和饮食背景而改变。然而,一些观测结果的一致性,加上涉及分子模仿、肠道微生物被破坏和免疫调节的可信的生物机制,意味着奶牛的乳汁不能完全不作为因素而去。对于父母和临床医生来说,最有证据的试验方法就是遵循既定的婴儿喂养准则:在6个月之后,提倡母牛乳的全母乳喂养补充食品,在无法哺乳时讨论水分解公式作为高风险婴儿的可选用方法,同时,对于证据的局限性来说,仍然是比较透明。对于母牛的免疫能力的研究,我们对于母乳的认知,对于母体的更大作用和我们对于母体的认知,现在的深入研究,可以进一步提出更了解,为母乳的认知,可以避免对母体的认知