生物人工胰腺装置的开发是治疗一型糖尿病的一个有希望的前沿。 对于数百万生活在这种疾病的人们来说,每天的血糖监测、胰岛素注射以及持续出现低血糖或高血糖的风险可能令人疲惫而危险。 虽然传统的胰腺或岛地移植能够提供功能性治疗,但这些选择却受到捐赠者短缺和终身免疫需要的严重限制。生物人工胰腺装置旨在通过将活胰岛细胞与工程技术相融合来弥补这一差距,从而形成一个模仿自然胰岛体的自我调节系统。 本文探讨了这些装置的现状、其潜在的优势而不是移植、仍然存在的挑战以及这一转型技术的未来方向。

什么是生物人造泛螺仪?

生物人工胰腺装置是一种混合系统,将生物组织——通常是胰岛素秘密细胞——结合合成材料,并经常是电子元件,自主调节血糖. 核心原则是提供连续的,反馈控制的胰岛素供应而不需要用户干预. 不同于完全机械的人工胰腺(有连续葡萄糖监测器的闭-loop胰岛素泵),生物人工装置依靠活细胞来感知葡萄糖水平,并以生理上合适的方式产生胰岛素.

生物人造物的成分

典型的生物人工胰腺由三个主要要素组成: 活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活

  • 胰岛素生成细胞: 这些细胞通常是由捐赠的人类胰腺产生的异质细胞,但也有可能由干细胞,动物源(xenotransplantation)或基因工程细胞线所衍生出. 这些细胞通过在葡萄糖高时分泌胰岛素,在葡萄糖低时分泌减少等分泌来响应环境上葡萄糖分泌水平.
  • 封装材料:[] 细胞被封入半透膜内,以屏蔽它们从受体免疫系统上被封住——防止被抗体,T细胞等免疫成分所攻击,同时允许葡萄糖,胰岛素,氧气,和营养物质通过. 这样做可以避免免疫抑制药物的需求.
  • 植入平台:封装的细胞可以被放入宏视室(通常是平板或管子)或作为显微镜胶囊. 有的装置还包括用于外部监测的一体化葡萄糖传感器或无线通信模块.

封装类型

封装策略分为两大类:宏观封装和微封装。 在宏观封装中,大量细胞被放在一个单室或脚手架内。 这种方法在必要时可以方便地取回,并且可以血管化来改善氧气的提供。 举例来说,ViaCyte PEC-Direct设备具有多孔膜,允许直接血管生长,而PEC-Encap则使用更能保护性的非孔膜。 微型封装涉及将小细胞群(通常每只胶囊500-1000个细胞)封装在生物相容的凝胶中,通常可以升入。 成千上万的微封装可以注入腹腔。 每一种方法都具有免疫保护、氧气供应和可回收性之间的权衡。

生物圈圈如何运作

活体胰腺的生理功能依赖于β细胞通过GLUT2运输器和葡萄糖酶来感知葡萄糖浓度的内在能力. 血液葡萄糖升高后,β细胞在几分钟内会增加胰岛素分泌. 封口膜必须允许葡萄糖迅速扩散到设备中并排入血液. 大部分设备的设计都是通过分泌,腹内或全息口袋来植入. 随着时间的推移,如果膜被设计出右通气管和表面特性,则身体可能形成一个围绕设备的血管网络. 缺乏足够的血管化,氧气的输送就成为了限制因素,因为β细胞有很高的代谢需求.

一些先进的原型包含单独的出氧层,或使用氧气载体来维持细胞生存能力. 近年来,研究人员还开发出应对生理信号的"智能"材料——例如,水凝胶因糖分水平而膨胀或收缩后会更快地释放出胰岛素,这些创新旨在缩短葡萄糖升高和胰岛素释放之间的滞后时间.

传统移植的好处

消除免疫抑制

生物人工胰腺装置的最大优势是有可能避免终生免疫抑制药物。 全身胰腺移植或岛体移植通常需要强效免疫抑制,这增加了感染、恶性肿瘤、肾上腺毒性和其他副作用的风险。 通过将被移植细胞与免疫系统隔离,封装可以让更广泛的人群,包括目前被认为没有资格移植的儿童和有轻度并发症的人,都能获得治疗。

解决捐助者短缺问题

捐赠者胰腺的稀缺性是一个主要瓶颈。 当前岛体移植取决于已故捐赠者器官,在美国每年的胰腺移植数量不到2000个。 生物器械可以使用替代细胞源,如干细胞衍生出β细胞(舌细胞衍生出子细胞,或SC-islets ) 、 转基因猪的Xenegenec细胞,或再生不朽细胞线。 如果这些来源变得可靠,那么这些设备可以大量生产,将糖尿病转化为可管理一次性的植入治疗,而不是长期日常挣扎。

最小程度的入侵性植入

全帕移植是一种主要手术手术,其发病率很高,包括血管并发症、肝脏胰炎和拒绝。 岛移植的侵入性较低(注入门户静脉),但它仍然需要导管并带有出血和门户高血压等风险。 大多数生物人工胰外科手术设备都可以使用简单的皮下切口或膝盖切口手术来植入,减少恢复时间和手术风险。 一些微囊疗法甚至可以在局部麻醉下注射。

提高生活质量和元磁学控制

A fully functional bioartificial pancreas would provide glucose-responsive insulin delivery around the clock, freeing the patient from the constant need to calculate insulin doses, count carbohydrates, and anticipate exercise or stress events. Studies of islet transplantation have shown that successful grafts lead to insulin independence and normalization of HbA1c. The bioartificial approach aims to achieve similar metabolic outcomes while eliminating the need for immunosuppression, potentially offering a net improvement in quality of life.

当前的挑战和障碍

氧气供应和电池可存活性

最重要的障碍之一是确保向封装的细胞提供足够的氧气。 在本地胰腺中,封装的细胞从密集的毛细管网中取出氧气。 封装的细胞,特别是被放置在大密室中的细胞,仅依靠扩散,而扩散深度仅限于200-300微米左右。 没有强大的血液供应,细胞在装置的核心会变得低氧并会于几周或几个月内死亡。 研究人员试图通过使用产生氧气的生物材料、吸收血管化诱导因素(例如VEGF)或设计能将扩散距离最小化的薄薄的等等平面几何设备来克服这一问题。 另一种策略是将装置植入高血管化地,如卵子或带有血管化前肌动能的下部空间。

免疫反应和纤维化

即使封装,外体反应也可能带来问题. 免疫系统可能攻击设备本身,导致纤维化——一种密度高的可叠加胶囊,进一步限制葡萄糖和胰岛素的传播. 许多微囊中使用的活化剂可以引发炎症反应,尽管较新的化学改造后高活化物(如三 ⁇ -被改变的活化物)在动物模型中显示出了减速的纤维化反应. 同样,宏观封装设备中使用的材料必须被仔细选择来将蛋白质吸附和宏观phage活化最小化. 灵长类动物和人类的长期研究表明,纤维化最终可以切断设备与宿主循环的连接,使其无法发挥作用.

葡萄糖管制的精确度

封装的β细胞保留了内在的葡萄糖感应能力,但可能会有延迟。在自然的岛地中,在岛内进行迅速的交流和微循环可以快速反应。在人工设备中,将葡萄糖扩散到胶囊和胰岛素出场需要几分钟,可能导致后期高血糖。此外,必须仔细校正可行的β细胞总数。 太多的细胞会导致胰岛素生产不足;如果它们继续不适当地密闭,过多的细胞会增加低血糖的风险。有些设计将一个反馈循环与葡萄糖传感器相接来取代或增强细胞反应,将生物结构概念与完全电子系统相融合。

长期可被忽略和检索

理想的情况是,生物体胰腺的功能将持续多年而不被取代。 然而,β细胞的寿命有限,并可能随着时间的推移而发生细胞衰竭或耗竭。封装材料可能会退化或变得渗透性更弱。如果设备失效,就必须可以回收,特别是如果含有可能致肿瘤或有问题的活细胞。 巨噬细胞更容易外科切除;微囊更难取回,特别是如果它们在整个腹腔中散去。

单元格来源:从捐助者到 Stem 单元格

生物人工胰腺的理想细胞来源是大量可用、安全、耐用、耐用和糖分泌,并能生产胰岛素和其他激素(如克卢卡贡和苏马托斯坦通),以精确控制葡萄糖。 甲壳虫人类岛是金本位,但供应严重受限。 研究人员正在寻找几种替代品。

已安装的已编辑的 Beta 单元格

人类胚胎干细胞(hESC)和诱导多肽干细胞(iPSC)可以被区分为胰岛细胞. ViaCyte公司从hESC中开发出胰腺先生细胞,在植入后成熟为功能性的β细胞. 它们的PEC-Encap装置使用非多肽膜,完成了早期临床试验,显示一些胰岛素生产(可检测出C ⁇ ppptide)但不足以为临床服务. 更新型的PEC-Direct使用多肽膜允许血管化,但需要免疫抑制,因为免疫细胞也可以得到分泌; 较近期的方法使用基因编辑干细胞,表达免疫-蒸发蛋白; 另一家公司Vertex制药公司在临床试验中用完全分化的干细胞衍生物(没有封装)显示出显著的成果,但患者需要免疫抑制; Vertex细胞的封装正在探索。

异性移植

猪肉碱化酶是一种有希望的替代品,因为猪肉碱化酶具有类似的葡萄糖调节,它们的黄液可以大量被隔离。 主要的障碍是被先前存在的抗体所调解的超急性抗体与QQGal上皮。 缺乏QQGal(如GTKO猪)和表达人体免疫保护蛋白的基因工程猪可以大大减少拒绝。 当这种猪肉碱化酶被封装时,它们已经在糖尿病非人肉灵长类中表现出长期功能 — — 在一项研究中,规范蛋白质血症维持了一年多。 然而,尽管最近的CRISPR-editited猪用PERV(PERV)来消除了对猪肉碱化酶的担忧,但对于猪肉碱化酶的临床试验却在新西兰和俄罗斯进行了,结果参差不齐。

变相化的 Beta 单元格行

科学家们还开发出可以无限地在培养中扩展的不朽人类或老鼠β细胞线. 老鼠胰岛素瘤(MIN6)细胞线常被用在研究中,但其肿瘤潜力使其不适合临床使用,除非结合一个自杀基因,如果细胞开始无节制地生长,可以激活. EndoCQQH1等人类β细胞线可以从法国一家生物技术公司获得;它们比较生理学,但仍需要小心的安全工程.

临床试验与现实世界的进步

已有几次人类试验已经完成或正在进行。 ViaCyte进行了第一次使用宏封装装置的临床试验:PEC-Encap(VC ⁇ 01)装置被分解地植入了1型糖尿病患者体内。 结果显示,这些细胞存活了几个月,生产了C ⁇ peptide,但该装置的非多孔膜防止了血管分化,导致细胞因缺氧而死亡。后续PEC-Direct(VC ⁇ 02)试验使用了一种多孔膜,允许血管增生,但需要免疫抑制。 令人鼓舞的是,一些病人已经实现了胰岛素独立。 其他公司,如Beta O2技术公司(现是一个大联合体的一部分),开发了一个用已建成的X ⁇ 氧槽,通过可填充口提供氧气。 欧洲的临床试验证明PEC-DEACCCCincincepnusion, 胰岛素需求减少。

也进行了微封装试验,新西兰和俄罗斯的活细胞技术公司(现为Diatranz)对人体病人的新生儿猪笼草岛进行了封装试验,一些病人的胰岛素需求降低,甘油稳定性提高,尽管长期生存有限,但最近糖尿病研究所的研究人员开发出一种“可生物降解脚手架”,植入到骨髓中并用黄体进行种子,这种方法称为“生物吸虫”方法,目前正在人类临床试验中,它允许将这些幼体置于更本地的环境,并且显示出了可以预期的早期结果,即使没有广泛封装。

关于具体审判的进一步情况,见临床审判.gov数据库和来自糖尿病研究所基金会的出版物。

与技术的融合

纯活体胰腺与混合闭锁-裂口系统之间的线条模糊不清,一些下一代设备包括连续的葡萄糖传感器和无线发射机。例如,设备内的黄道可以由外部算法补充,这种算法根据实时葡萄糖读数调整胰岛素的提供,特别是如果细胞成分反应缓慢的话。 这种“双管”胰腺结合了生物胰岛素生产(上下安全边际和下安全边际、其他激素的生产)和电子速度的优势。 研究人员还在开发智能手机应用软件,使病人和临床医生能够监测设备功能、氧气水平和需要的维护(如重新充充充氧子系统)。

封装道的无线监测

一项挑战是,一旦植入,细胞的可行性就无法被直接观测。 有几个群体正在开发出能测量氧气消耗、胰岛素释放或细胞代谢的植入传感器,作为遗传健康的指标。 一个无线接口可以把这些数据传送给外部接收器。 这样就可以在病人出现高血症之前及早干预 — — 比如植入新设备或调整药物。

未来方向和创新

3D 生物印记和组织工程

利用3D活性印刷,研究人员可以创建包含β细胞,内皮细胞(以推进血囊形成),并支持细胞外基质成分的脚手架. 目标是构建能被植入的全血管化的有机体. 活性印刷可以精确地放置不同的细胞类型并创造出血液流动的渠道. 虽然仍处于临床前阶段,但这一技术有望克服困扰当前设备的传播限制.

免疫外逃基因编辑

CRISPR-Cas9基因编辑和封装的结合提供了强大的协同效应。 固态细胞可以被编辑去删除主要的同位素复合体(MHC)一级和二级分子,并表达PD-L1等免疫-调节因素。 这些“通用”细胞可以不用封装使用,尽管免疫识别或自然杀手细胞攻击的风险依然存在。 当放置在免疫保护装置内时,这种被编辑的细胞可能存活更长。

替代植入地

皮下空间具有吸引力,因为它的入侵性很小,但血管化程度也很低。 腹内空间营养供应较好,但氧气和纤维化潜力有限。 一个有希望的替代方案是骨髓,一个血管化脂肪组织,可以很容易地进入脑膜。 使用自制邮袋技术的临床试验显示,岛上的活化非常出色。 另一个地点是骨髓腔,那里免疫环境更加宽容。 研究人员还在探索如何在肾囊下、肝脏中、甚至安装有内置氧发电机的皮下装置中植入。

胶囊-保密单元格的整合

1型糖尿病是破坏所有岛细胞类型,而不仅仅是β细胞的结果。理想的装置也会包含α细胞来产生葡萄糖,防止低血糖。 一些生物体囊囊现在包括了岛细胞的混合物,或者正在设计允许不同细胞类型的共育。 对动物的α/β细胞结合装置的初步研究表明,抗菌作用更好,而低血糖性更弱。

经济和管理考虑

将生物体胰腺带入市场不仅需要科学的成功,还需要通过监管机构获得有利的经济学和途径。 封装细胞的制造成本,特别是从多能干细胞中产生的成本,目前非常高 — — 估计每个病人数万美元。 需要规模化和自动化来降低成本。 类似FDA这样的监管机构已经建立了一个“基于固醇的组合产品”框架,可以将医疗器械与活细胞结合。 FDA已经批准了ViaCyte的PEC ⁇ DIRECT设备的1/2. 试验。 随着更多设备进入高级试验,监管路径将变得更加清晰。 支付者(保险公司) 还需要评估长期成本--效益,与胰岛素泵和连续的葡萄糖监测器相比。

林业发展局关于这些组合产品的指导概览,见FDA组合产品页。

结论

生物胰腺装置是治疗一型糖尿病的真正模式转变。 通过利用活细胞的生理智力,用工程材料保护活细胞免受免疫系统的影响,这些装置有可能为数百万患者提供持久、无胰岛素的存在。 传统整体器官或岛体移植的优势 — — 包括消除免疫抑制、细胞供应几乎无限、以及最小的入侵性植入 — — 使得这种方法更加可扩展和容易使用。 然而,仍然存在重大挑战,特别是在氧气供应、长期细胞生存能力、纤维化和精确地控制葡萄糖方面。

目前的临床试验正在产生关键数据,干细胞分化、基因编辑、生物材料和器械工程方面的创新正在加速进展。 随着公共和私营部门的持续投资,在未来十年内可以提供经临床批准的生物人工胰腺。 对全球糖尿病界来说,这不仅是一个渐进的改善,也是一个变革性的飞跃 — — 即日胰岛素注射被静静地持续恢复代谢健康的单一植入所取代的世界。

为了不断了解最新动态,JDRF(青少年糖尿病研究基金会)网站[]全面概述了人工胰腺研究,包括机械和生物人工平台.