生物与机械成分结合的生物人造泛螺系统的潜力

生物体胰腺系统的发展是糖尿病治疗的一大进步,这些创新装置旨在通过整合生物和机械成分来有效调节血糖水平来模仿胰腺的自然功能,对数百万生活在一型糖尿病中的个人来说,糖体监测、胰岛素剂量和持续缺血风险的日常负担仍然是个长期挑战,这些混合系统提供了一条通向更生理学体能控制血糖的路径,既能减少严重缺血的急性危险,又能减少慢性高血糖症的长期并发症,这些混合系统将工程传感器和泵的精度与活体胰岛细胞的适应生物学相结合,从而保证了光能调节血糖的水平,而生物移植和完全机械设备都无法单独实现。

生物人造系统背后的生物学

Islt细胞函数和葡萄糖感知

任何生物人工胰腺的核心都是负责糖检和胰岛分泌的生物成分。天然胰腺通过被称为兰格汉斯岛的细胞群来完成这个任务,这些细胞含有β细胞,可因血糖水平上升而释放胰岛素。在生物人工系统中,这些岛细胞——或干细胞产生的细胞——被收割、培养并被安置在一个保护它们免受免疫攻击的装置内。细胞必须保留其能力,以适当的动力学感知葡萄糖浓度和秘密胰岛素的分泌变化。在 Diabetes Journal 上发表的研究显示,在装置微环境适当支持的情况下,将人类的细胞封装在长时间内,可以维持糖反应性胰岛分泌。

化工厂-已开发胰岛素生产商

该领域最有希望的发展之一是使用干细胞衍生β细胞。 因为干细胞捐赠地岛稀缺,所以需要可扩展细胞源来进行广泛的临床应用。 诱导多能干细胞(ipSC)和胚胎干细胞可以被区分成与本土β细胞非常相近的胰岛素生成细胞。 Vertex制药公司和ViaCyte公司将这些细胞疗法推进到临床试验,早期结果显示干细胞衍生地岛细胞可以将人类活化并产生胰岛素。 当与一个可以防止免疫排斥而不需要系统免疫的封装装置结合时,这些细胞将成为生物体胰脏的一个实用生物成分。

封装策略

封装层是活细胞与宿主免疫系统之间的关键接合. 存在几种封装方法,每个方法都有不同的取舍:

  • macroencapulation: 细胞被放入更大的膛室或邮袋中,常常由有孔隙大小的半透膜所制取,使葡萄糖,胰岛素,氧气,和营养物质得以通过,同时排除免疫细胞和抗体. 例子包括从ViaCyte得到的Encaptra装置和从Defymed得到的Beta-O2系统.
  • 微缩胶囊: 单个小岛或小细胞团被涂上薄水胶层,一般以去甲酸为基,既能提供免疫保护,又能为营养交换提供最大面积. 微缩胶囊可以被腹地注射,提供入侵性较低的植入途径.
  • 纳诺克:[] 直接被应用到细胞表面的超强聚合物层能提供最小的扩散阻力并降低外体反应. 层相相接的组装技术可以产生可保持细胞生存能力和功能的相容涂层.

每一种策略都必须解决氧气和营养品传递挑战:封装细胞依赖于周围组织的传播,而供给不足会导致中心坏死和功能丧失。 氧气生成生物材料和血管化装置设计方面的创新正在被积极追求来克服这一局限性。

机械工程考虑

连续葡萄糖监测传感器

虽然生物细胞提供了内在的葡萄糖感知,但生物人工胰腺的机械成分往往包括用于冗余、校准和安全监测的连续葡萄糖监测器(CGMs ) 。 现代的CGM系统,如来自Dexcom和Abbott的系统,现在实现了10%以下的绝对差(MARD),即指棒测量的精度方法。 将CGM数据与控制算法结合,使系统能够检测传感器漂移或细胞功能障碍并相应调整胰岛素的提供。 生物与电子感知的结合创造了一个故障安全架构:如果一种感知方式退化,另一个系统可以维持控制。

胰岛素分送泵和微氟化物

生物人工胰腺系统中的胰岛素输送可以通过两种主要途径:

  • 直肠细胞分泌:被封装的细胞会直接将胰岛素释放入周围组织或血液中,类似于被移植的器官. 这个途径提供了最生理学的肝-portal胰岛素梯度,但需要与活体紧密结合.
  • 电机泵增容:[ 从外储层输送胰岛素来补充细胞输出,这种方法可以精确地提供玄武岩和硼,可以补偿细胞反应滞后或不足. Tandem糖尿病护理和Insulet等公司开发出泵,可以与控制算法相接.

微流体技术的最新进步使得在单个平台上创建了包含细胞培养室、葡萄糖传感器和微泵的实验室-一芯设备。 这些集成的微流体生物人工胰腺系统可以减少死体积,改善反应时间,并最大限度地减少设备足迹。

控制算法和人工智能

协调生物和机械组件的控制系统是混合设备的大脑。早期系统使用简单的成比例-内培养(PID)控制器,但现代实施则采用模型预测控制(MPC)和模糊逻辑算法。 这些高级控制器可以根据历史数据、餐后通知和活动模式预测葡萄糖趋势,然后先发制人地调整胰岛素的分送。 正在整合接受连续葡萄糖监测和胰岛素分送记录大数据集培训的机器学习模型,以便将单个患者的控制参数个性化。 来自 的自然生物医学工程学报的研究显示,包含生物和算法控制的混合闭路系统实现了80%以上的时间-距离值,而光学感光泵疗法则达到了60%左右。

一体化和生物相容性挑战

外国机构反应和纤维化

长期生物人工胰腺功能最强大的障碍是外体反应。任何装置被植入后,免疫系统会起起反应,导致植入周围形成纤维胶囊。这种凝胶障碍阻碍葡萄糖、胰岛素和氧气的传播,最终使被封存的细胞和取氧装置功能挨饿。缓解这种反应的战略包括:

  • 涂装装置表面有防污聚合物,如zwitterionic材料或聚乙烯甘醇等
  • 从设备基质中释放局部的免疫抑制或抗炎药物
  • 设计能将地表面积最小化并消除引起炎症的尖端装置几何技术
  • 创造与宿主组织结合的血管化植入物,而不是与之相隔离

氧和元化支持

岛细胞的代谢需求高,消耗氧气的速度可与高活性组织相当。在原生胰腺中,岛细胞血管密集,每个岛细胞都从多毛细血管中取出血液。相反,封装细胞依赖于周围组织的被动扩散,而这种扩散只能支持距最近的毛细血管150-200微米范围内的细胞。为了解决这种氧气限制,正在研究多种方法:

  • 生成氧的生物材料: 设备基质中嵌入的过氧化钙或过碳酸钠等化合物通过化学分解释放出氧.
  • 氧充电室:[ 有用于日常取氧充气的端口的设备,如Beta-O2系统,保持了高局部取氧张力.
  • 相合成氧: 设备被光照射时,通过光合成吸收微藻或氰菌来产生氧.
  • 专用设备设计: 创建多孔脚手架,鼓励宿主血管向细胞室生长

生物相容性和可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可被可

生物人工胰腺装置中所使用的材料必须符合严格的生物相容性要求,不得浸出有毒化合物,必须耐受多年植入后降解,不得诱发慢性炎症. 硅酮等弹性体,多乙醚酮(PEEK)和被扩大的多四氟乙烯(epTFE)已成功被其他植入装置所使用并被改造用于生物人工胰腺应用. 综合审查细胞封装的生物材料,可从""BioFatureals Journals中获取,强调地表地貌,机械地与宿主组织相匹配,以及设备设计中的降解动能的重要性.

临床试验和人文研究

早期临床结果

几个生物人工胰腺系统已进入临床试验阶段,ViaCyte(现为Vertex的一部分) PEC-Direct和PEC-Encap系统已在第1/2阶段试验中被植入到1型糖尿病患者体内,PEC-Direct系统允许细胞室直接血管化,但需要免疫抑制,而PEC-Encap系统则提供免疫保护,Cell Reports Medicine中公布的结果表明,PEC-Direct植入在大多数患者体内产生可检测到的C-pepide------胰岛素分泌物的标记-长达24个月。

Beta-O2 系统

Defymed开发的Beta-O2系统代表了一种以综合氧室为一体的宏封接方法. 在一次首次人机试验中,有5名患者接受了含有人岛的植入,并且该设备通过下皮口每天被补充氧气. 5名患者中有4人实现了C-peptide正切,观察到外出胰岛素需求降低. 该设备在6-12个月后被植入安全评价,组织分析显示该室有氧区有可行的分泌细胞.

临床翻译方面的挑战

尽管早期结果令人乐观,但生物人工胰腺系统成为标准疗法之前,仍然存在重大障碍:

  • 一年以后的长期细胞生存能力仍然难以实现
  • 设备植入和外出程序具有外科手术风险
  • 免疫反应中病人对病人的可变性影响结果
  • 电池生产和装置制造的商品成本高
  • 组合产品(细胞+设备)的监管途径复杂

未来展望和新兴技术

基因编辑的进度

基因基因编辑工具CRISPR-Cas9和其他基因编辑工具提供了创造完全逃避免疫检测的普世捐献细胞的潜力。 研究人员是工程造就的干细胞衍生岛细胞,这些岛细胞缺乏主要的同源复合物I类分子(MHC),使它们看不见T细胞,并且可以表达免疫检查点蛋白来防止NK细胞被杀死。 这些低免疫细胞可以被植入,而无需封装或免疫抑制,这大大简化了设备设计。 萨尔克研究所的一项研究表明,基因编辑干细胞衍生岛细胞在免疫能力小鼠体内逆转糖尿病长达9个多月,没有任何免疫保护。

3D 生物印记和有机物

三维活性印刷可以制造细胞、细胞外基质和血管通道的精确空间组织结构。 对于生物人工胰腺应用,研究人员正在印刷一个小的活性器官组织,重新概括自然地岛的细胞组成和结构。 这些活性器官可以嵌入一个印刷的液凝胶脚手架,提供机械支持和指导血管化。 随着生物打印分辨率的提高和生物融合制剂的推进,有可能打印一个完整的血管化活性器官组织,其中包含综合传感器和泵组件。

无线电力和数据传输

未来的生物人工胰腺系统很可能会包含无线电能传输和数据遥测,以去除造成感染风险的相接接。 诱导耦合或近地通信可以在将葡萄糖数据和装置状态传送到外部控制器或智能手机应用时为植入式传感器和泵提供动力。 运行在植入式微处理器上的闭路控制算法可以在没有外部干预的情况下进行实时调整,使患者无需携带外接硬件即可自由移动。

与人工智能和预测分析的整合

连续监测系统产生的大量数据——葡萄糖水平、胰岛素的分泌率、活性跟踪、餐食模式——最适合人工智能分析。 机器学习模型可以提前几小时预测低血糖和高血糖事件,使生物人工胰腺能够主动调整。随着时间的推移,系统可以学习个体患者生理,包括丙烯变异、运动敏感性和激素循环,从而创建了一个真正个性化的治疗平台。 弗吉尼亚大学糖尿病技术中心的初步工作显示,AI-enhanced闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭闭

结论

生物和机械成分相结合的胰腺系统代表了细胞生物学、材料科学、微电子学和计算控制之间的趋同。 完全植入的装置可以提供生理糖体调节,而不需要指棒、注射或病人的不断关注。 虽然细胞寿命、免疫保护、氧气和装置耐久性方面的挑战依然存在,但跨多个学科的进步速度表明这些障碍是可以克服的。 下一个十年有望提供临床解决方案,切实地减轻糖尿病管理的负担,改善全世界数百万患者的治疗结果。 对于患有一型糖尿病的人来说,生物细胞胰腺不仅能带来渐进的改善,而且有可能实现近乎正常的糖体控制和免于慢性疾病的日常需求。