了解糖尿病的全球负担

糖尿病仍然是21世纪最紧迫的公共卫生挑战之一。 根据世界卫生组织[,估计全世界有4.22亿人患有糖尿病,每年有150多万人死于糖尿病。 糖尿病的特点是胰岛素分泌、胰岛素行动或两者都有缺陷,导致慢性高血糖症。 1型糖尿病是一种自发性疾病,人体免疫系统有选择地摧毁胰岛素生成的β细胞。 2型糖尿病(T2D)更为常见,它与渐进的β-细胞障碍相结合,发展出胰岛素抗药性,同时,目前的管理战略包括外在胰岛素、口腔低血压剂和生活方式干预,可以帮助患者保持细胞控制,但不能解决乙细胞功能性质的丧失。 这一根本差距促使人们深入研究再生医学,将其作为持久、生理恢复胰岛素生产的潜在途径。

再生医学基金会

重生医学包括一系列旨在取代、修复或再生被破坏的组织和器官的科学战略。 其核心支柱包括干细胞生物学、组织工程、生物材料和基因编辑。 国家卫生研究所将再生医学定义为一种变革性方法,“寻找方法鼓励身体在无法自行治愈时自我治愈。” 对于糖尿病而言,中心目标是恢复一个功能性的β细胞质量,能够精确地通过调节来感知血糖水平和分泌胰岛素。 可以通过产生新的β细胞进行移植、刺激胰腺内内内自生再生或保护现有β细胞免受免疫性破坏。 每项战略都有着不同的科学和临床障碍,但都有着将糖尿病护理从日常管理转移到持久治疗的希望。

目前常规糖尿病治疗的限制

尽管在胰岛素配方、葡萄糖监测和输血技术方面已经取得了几十年的进步,但常规疗法仍然远远没有理想。 T1D患者必须不断校准胰岛素剂量,以抗食物摄入、体能活和压力 — — 无情的认知和行为负担。即使管理强化,甘油的可变性也是常见的,并且长期存在的微血管和宏观血管并发症风险。 T2D , 渐进β细胞衰竭往往意味着口服药物随时间而失去疗效,许多患者最终需要胰岛素。 Islt移植虽然能够恢复选定的T1D患者的内生胰岛素分泌,但受捐献器官短缺、终生免疫抑制和多年的遗传功能丧失的限制。 重生方法旨在通过提供无限的功能β细胞源,从而克服这些局限性,这些细胞能够避免免疫抑制系统免疫抑制。

生成β单元格的 Stem 单元格方法

多电源化工单元

人类胚胎干细胞(hESCs)和诱导多能干细胞(ipSCCs)是产生胰岛细胞的最多能的起步材料,在过去二十年中,研究人员改进了多步骤分化协议,重新概括胰腺胚胎发育。Landmark研究,如由Rezania等(2014年)所领导的研究,证明干细胞衍生出细胞(SC-β细胞))能够表现出葡萄糖刺激活细胞分泌分泌和无免疫细胞反向糖尿病。最近的工作已经朝着在目前良好制造做法下制造这些细胞以进行人类临床试验的方向发展。2021年,一个重大里程碑在Vertex制药上报告了其VX-880试验的初步正数据,其中一名患有T1D的病人接受了干细胞衍生细胞分泌细胞,并显示出了一种可早期活性细胞替换的细胞。虽然该治疗结果,但仍然显示出了该结果。

定向差别协议

生成SC-β细胞的标准协议通常遵循一个阶段的顺序:确定内分泌、原始的肠道管、后叶细胞、胰腺内分泌细胞、内分泌子和最后的不成熟β细胞。最近改进包括了温特、FGF、Hedgehog和Notch信号途径的调制,同时增加了能加速功能成熟的小分子。 今天产生的细胞比十年前产生的细胞要多得多,但在某些分子特征中仍然类似胎儿β细胞。 实现完全成人功能 — — 包括强活的一相胰岛素释放和适当的克卢卡贡抑制 — — 仍然是优化的一个活性领域。 研究人员还在探索三维培养系统(pancreatic orgiops), 使细胞能够自我组织和发展更成熟的叶状结构。

引出多相元件化工室

iPSC提供了患者特异性疗法的理论优势:患者自己的体细胞可以被重新编程到多能状态,被分化为β细胞,并移植回,而不会出现免疫排斥的风险。 然而,制造个性化细胞产品的成本和复杂性阻碍了可扩展性。 此外,重排过程可以引入遗传和外观异常。 一个更实际的方法可能涉及建立iPSC线库,覆盖人类常见的白细胞抗原(HLA)等异型,这样,接受者可以匹配,从而减少 — — 而不是消除 — — 免疫抑制的需要。 几个生物技术公司和学术联合会正在积极建设这样的库,用于临床部署。

移植和免疫保护

即使有可靠的短链氯化石蜡细胞来源,防止免疫排斥仍然是个巨大的障碍。对于多基因细胞(由HESC或捐赠者相配的iPSC),接受者需要具有自身风险的免疫抑制药物。目前采用的两种平行策略是:[免疫隔离装置[免疫隔离细胞。对于多基因细胞(由ViaCyte(现在与Vertex合并)开发的),在半透膜内使用允许葡萄糖和胰岛素交叉的细胞。早期临床试验已经证明细胞生存和胰岛素生产存在挑战,但设备纤维化和氧气不足仍然存在。微封存(在algnate水胶中单个细胞)在动物模型中也显示出希望。第二种策略使用基因编辑方法去除表面蛋白-(e.g.g.L.l-I-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L-L

基因编辑和Beta-Cell 重生

CRISPR 糖尿病治疗方法

遗传治疗工具CRISPR-Cas9的出现为在遗传一级治疗糖尿病开辟了新的可能性。在T1D中,研究小组正在探索使用“副免疫”的经编辑干细胞,这些干细胞能够逃避适应性和先天免疫系统。例如,一项2019年研究[ 设计了hESC,以消除β-2型微蛋白和过度表达的CD47,使其在保持功能的同时几乎无法受到免疫监测。这些细胞存活和运行了几个月,在完全免疫功能不抑制的老鼠模型中运行。这些平台的临床翻译可以完全消除封装装置的需要。

修复单发性糖尿病的遗传缺陷

罕见的单源糖尿病,如GCK、KCNJ11或HNF1A]中由突变引起的糖尿病,可以使用精确的基因编辑方法在患者自己的细胞中进行矫正。 纠正后的细胞可以被扩大并自动移植。 虽然这种方法远远没有广泛应用于T1D或T2D,但它强调了再生医学解决某些糖尿病的遗传根源的潜力。

刺激内生再生

另一种完全不同的再生策略是将患者自己的胰腺凝聚,以便在原地再生β细胞,与一些较低的脊椎动物不同,成年哺乳动物在β细胞复制方面仍然能力有限,但小型分子、生长因素和转录因素(如NGN3、PDX1、MAFA)因能诱导出出出细胞或输卵管细胞转化为β细胞而得到研究。 转录因素往往与蛋白细胞重复,尽管存在这些挑战,但正在进行的研究仍在测试β细胞再生和早期试验中的小分子诱导物,这些实验也很少开始。

临床发展和监管途径

临床试验

糖尿病的几种再生医学干预已经进入临床测试,除了Vertex VX-880试验外,其他显著的候选者包括PEC-Direct(ViaCyte)和PEC-Encap装置,这些装置在病人体内证明了丙型生产。PEC-Direct装置允许直接血管化,但需要免疫抑制,而PEC-Encap则旨在免疫隔离。较新一代的装置包括了产生氧气的膜以提高细胞存活能力。其他试验正在调查通过血管化手足架(如迈阿密大学开发的βAir-人工体膜)提供干细胞出产物的情况。根据临床诊断学。,目前已有30多起与“舌细胞糖尿病”有关的研究,目前正在招募或积极进行。自2020年以来,由于FDA和EMA的制造和监管清晰度的提高,临床翻译速度显著加快。

监管和制造挑战

将再生医学从板凳转向床边需要克服严格的监管障碍。 大部分管辖区的固化细胞衍生产品被归类为生物药物或高级疗法医药产品。 开发者必须展示产品的一致性、强性、不育性和分批量稳定性。 分化过程复杂,涉及数十个生长因素,细微变化可以改变细胞最终命运。 封闭、自动化的生物反应器系统以及基于单细胞记录仪的质量控制测试正在整合,以确保可再生性。 商品成本仍然很高,但随着产量的增加,学习曲线效应和规模经济预计将降低价格。 偿还模式需要不断演变;一次性治疗细胞疗法可能会获得高额价格,但会长期节省多年的管理时间。

道德考虑和患者的获得

糖尿病再生药物提出了若干道德问题。使用HESC虽然现在根据规范的准则得到广泛接受,但在一些地区仍然有争议。IPSC避免了胚胎源问题,但仍需认真同意和披露来自捐赠者的细胞重新规划。残留多能细胞的致畸瘤的长期风险虽然通过严格的净化得到最小程度,但不能完全消除 — — 必须彻底检验产品。为避免排斥而编辑的免疫-转移细胞在理论上可能逃避免疫控制和不受限制地扩散;传感器和自杀基因正在被作为安全交换机而纳入。获得公平是另一个问题:这些治疗的费用可能最初限制在富裕国家保险良好的人群身上。决策者、临床医生和工业界将需要在分级定价、技术转让和制造伙伴关系方面进行合作,以确保再生治疗能够到达全球糖尿病社区,其中包括低收入和中等收入地区的许多病人。

未来方向:结合再生与免疫策略.

T1D的最终解决方案可能在于同时恢复β-细胞质并抑制潜在的自体免疫攻击的组合方法。 对于T2D来说,再生医学可以通过补充因代谢压力而损失的β细胞来补充现有的治疗。在活体再生过程中的进展最终可以提供一种非活体选择:一种简单的注射,激活泛氏细胞的活体再生能力。研究人员还在探索分泌微生物、循环节律和后天细胞的作用(与β-细胞衰竭有关)作为再生策略的辅助因素。随着这些线程的收缩,治疗和止痛糖尿病之间的区别越来越模糊。

结论

复生医学有可能将糖尿病护理从终生症状管理转变为持久恢复生理胰岛素分泌。 静细胞生物学、组织工程和基因编辑从理论发展到早期人类试验,提供了可证明再生治疗是可行的具体证据。 挑战依然存在 — — 免疫排斥、细胞成熟、制造规模和公平获取 — — 但无可否认的轨迹前景光明。 随着对基础研究和翻译研究的持续投资,再加上周到的监管和伦理框架,再生医学在未来十年内可以改变全世界数百万患者的糖尿病治疗环境。 从实验室创新到临床现实的旅程很长,但目的地现在可以直观地看到。