谷氨酸化合物作为糖尿病辅助治疗的潜力

谷氨酸化合物作为糖尿病辅助治疗的潜力

糖尿病是21世纪全球最紧迫的卫生挑战之一。 国际糖尿病联合会估计,2021年,超过5.37亿成年人患有糖尿病,到2045年,预测超过7.83亿。 2型糖尿病占所有病例的大约90-95%,其驱动力是肥胖、定居生活方式和老龄化人口。 尽管常规治疗 — — 包括美因、硫酰素、胰岛素疗法和GLP-1受体激动剂 — — 仍然是护理标准,但很大一部分患者未能实现足够的甘油控制。 这一治疗差距促使人们持续关注新疗法,包括使用可模仿或增强胰岛素作用的微量矿物和金属化合物。

香 ⁇ 是一种广泛分布于地壳中的过渡金属,因其胰岛素-肌瘤性能而特别受关注. 香 ⁇ 化合物最早在19世纪后期被确定,20世纪初因其生物效应而被承认,由于它们在糖尿病管理中的潜在作用,香 ⁇ 化合物一直受到激烈调查. 本条提供了对香 ⁇ 化合物作为糖尿病辅助疗法的全面,循证检查,涵盖了它们的生物机制,临床前证据,安全考虑,以及未来的研究方向等.

谷氨酸:含有胰岛素-咪咪酸的跟踪矿物

基础化学和自然危害

香 ⁇ (原子编号为23)是一种硬的,银质的金属,存在于多氧化态中,其中V(IV)(vanadyl)和V(V)(vanadate)是最与生物相关的形式. 香 ⁇ 被分泌出微量的土壤,水中,以及许多食物,包括蘑菇,贝类,黑胡椒,地 ⁇ 和谷物等. 人类平均饮食摄入量从每天10到60微克不等,尽管吸收量较差,只有约1.5%的摄入的香 ⁇ 被肠道吸收. 被吸收后,香 ⁇ 会分泌到骨,肾,肝和脾等多处,主要通过尿分泌出.

与锌、铬或硒等基本微量矿物不同,对人类健康而言,无精光的有机化合物没有确凿证明是不可或缺的,但是,由于无精光和磷酸阴离子之间的结构相似性,它与蛋白质中磷酸结合地相互作用的能力是其生物活动大部分的基础,包括模仿胰岛素信号的能力。

医学中的瓦纳迪姆历史背景

古老的抗糖药用早于现代对糖尿病的理解. 19世纪后期,古老的抗糖药被作为抗体和治疗贫血,肺结核和梅毒的药物. 1899年,法国医生B. Lyonnet 发现古老的抗糖药治疗减少了糖尿病患者的甘油,直到1970年代和1980年代,古老的抗糖药剂,包括古老的抗糖药、铬和锌,重新引起系统调查,所以,古老的抗糖药剂的应用已经过时。

1980年代初由谢克特和卡尔什进行的枢轴工作证明:虚空抑制了ATPase钠-钾并刺激了大鼠二聚体中的葡萄糖氧化,提供了第一个机械学的洞察力. 随后的研究证实,活性化合物可以在链球菌诱发的糖尿病大鼠中降低血糖分泌,为广泛的临床前研究打开了大门.

行动机制:瓦纳迪姆如何使米克胰岛素复合

⁇ 类化合物的胰岛素-分子效应涉及多分子目标和信号途径。 了解这些机制对于了解以 ⁇ 类为基础的疗法的治疗潜力和挑战至关重要。

活化胰岛素受体信号

谷氨酸化合物,特别是蒸发剂(V⁵⁺),作为蛋白质大黄磷酸酯(PTP)的强抑制剂,包括PTP-1B——胰岛素信号的关键负调节剂. 蒸发剂通过抑制PTP-1B,延长胰岛素受体及其下游底物的磷酸化状态,IRS-1和IRS-2,从而扩大胰岛素信号转录,这种机制与胰岛素本身不同,它直接激活胰岛素受体大黄磷酸酯亲子酶. 谷氨酸即使存在胰岛素阻力——一种标志性的2型糖尿病——增强胰岛素信号的能力,使其特别具有辅助疗法的吸引力.

葡萄糖运输机活动的调制

谷氨酸化合物刺激了GLUT4的转移,后者是主要的胰岛素反应葡萄糖运输器,从细胞内存储活体到肌肉和脂肪组织中的等离子膜。 这种作用是通过磷酸二醇3-基酶(PI3K)/Akt途径活化而得到的,类似于胰岛素,但也可能涉及替代信号途径,绕过胰岛素信号的近端缺陷。 研究表明,在胰岛素本身无效的情况下,谷氨酸盐可以促进抗胰岛素细胞线中的葡萄糖吸收,这表明一种机制可以避免某些形式的胰岛素阻抗.

对肝糖体糖代谢的影响

在肝脏中,香 ⁇ 化合物会减少葡萄糖生成和甘油基因解,同时刺激甘油基合成. 香 ⁇ 酸能抑制主要的葡萄糖酶,包括磷酸 ⁇ 活性碳氧基酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶,通过PI3K/Akt和AMPK途径来调制基因表达. 这种双重作用——增加外侧葡萄糖处理而减少肝糖分泌——反映了胰岛素和美成形素的综合作用,在与常规疗法同时使用时提供了潜在的协同效益.

利皮代谢和抗氧化剂效应

除了葡萄糖代谢,还存在与糖尿病并发症有关的脂质特征和氧化应激反应。动物研究都报告,在进行葡萄糖治疗后,三甘油酸血清、胆固醇总量和自由脂肪酸减少。 葡萄糖还表现出抗氧化性能,增强超氧化物脱羧酶、催化酶和过氧化谷粒酶等内生抗氧化酶的活性,同时减少脂质过氧化反应。 这些作用可能有助于减轻氧化应激反应,这是糖尿病微血管和宏观血管并发症的关键驱动力。

受糖尿病调查的谷氨酸化合物类型

并非所有的 ⁇ 化合物都是平等的。 它们根据氧化状态、协调化学和配方,生物活性、生物利用率和毒性特征有很大差异。 研究人员探索了几种 ⁇ 化合物,每种化合物都有不同的特性。

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活塞活塞₄ )

谷氨酸是糖尿病研究中研究最广泛的香 ⁇ 化合物. 谷氨酸离子(V⁴⁺)又名"牛活 ⁇ "(IV),比"谷氨酸"(V⁵⁺)更稳定,毒性更低. 谷氨酸在大多数临床试验中被使用,显示出2型糖尿病患者中具有中度葡萄糖低效应,然而口服生物利用率较低(约1.5%),胃肠副作用-特别是恶心,腹泻和腹部抽搐-在治疗剂量上很常见.

(原始内容存档于2018-10-11) (英语). Sodium Metavanadate (NaVO ₃ ).

甲苯酸钠在+5氧化态中含有 ⁇ 。 它比活化胰岛素信号的活化效果强,但毒性也更强,治疗窗口也更窄。 动物研究表明葡萄糖低效很强,但人类的研究因毒性问题而受到限制,包括肾和肝在高剂量下的效果。

有机瓦纳多肽

为了提高生物利用率并减少毒性,研究人员开发出有机瓦砾复合物,金属离子被有机胶质分解出。 这些复合物往往表现出亲脂性增强,胃肠吸收改善,与无机盐相比,安全性更强。

双(maltolato)氧化 ⁇ (IV)(溴化二苯醚)

溴化二苯乙烯是最有前途的有机蒸汽复合物之一。通过用麦芽醇(一种自然产生的食品添加剂)切除蒸汽蒸汽,BMOV的口服生物利用率比蒸汽硫酸盐高3至5倍。 在动物模型中,溴化二苯乙烯使低蒸汽剂量的血糖正常化,胃肠毒性降低。 BMOV在小型临床试验中得到了研究,并显示出甘油控制方面的适度改进。

双(乙基马尔托拉托)氧化 ⁇ (四) (BEOV)

BEOV是BMOV的近似物,已经发展到临床发育阶段,它显示出类似的药理学特性,具有潜在的改进稳定性. 第一阶段和第二阶段临床试验对2型糖尿病患者的BEOV进行了评估,不过结果仍然初步.

其他有机复合物

研究人员继续开发出有氨基酸,肽类和多酚类脂合物的新颖的香 ⁇ 复合物. 香 ⁇ -皮醇酸,香 ⁇ -细胞素和香 ⁇ -克耳素复合物都是临床前研究中表现出希望的. 这些复合物旨在优化疗效和安全之间的平衡,同时有可能从乳 ⁇ 本身中提供额外的好处,如抗氧化剂或抗炎活性.

临床前证据:动物研究.

动物模型的临床研究提供了大量证据,支持了 ⁇ 类化合物在糖尿病管理中的潜力. 链球菌所引发的糖尿病大鼠模型——通过破坏胰腺β细胞来模仿一型糖尿病——是使用最广泛的系统.

糖尿病鼠标的粘液控制

多项研究都报告说, ⁇ 类化合物将禁用血糖减少20%-50%,并提高了糖尿病啮齿动物的葡萄糖耐受性. Heyliger等人(1985年)证明,饮用水中甲草胺钠在两周内将链球菌-二甲苯大鼠的血糖正常化,这些研究证实了用活性硫酸盐、溴化阻燃剂和其他复合物的这些发现,显示出持续数周至数月的治疗效果。

除了甘油控制外,香 ⁇ 化合物还表现出了对胰腺β细胞的保护作用。 一些研究报告称,在被治疗的动物中保留或部分恢复了胰岛素分泌,这表明潜在的疾病改变效应超出了简单的糖分解。

对糖尿病并发症的影响

动物研究还研究了 ⁇ 类化合物对糖尿病并发症的影响。 在糖尿病肾上腺炎模型中, ⁇ 类治疗降低了蛋白质尿,减轻了光脂肥胖,肾纤维化的标记也减少了。 在糖尿病心肌病模型中, ⁇ 类改善了心功能并降低了心肌组织的氧化应激。 尽管这些发现令人鼓舞,但对人类并发症的转化还需要进一步深入调查。

临床证据:人类研究和审判

临床前诊断结果与人糖尿病的转化仍然有限,很少进行随机化的控制试验,而且现有的试验一般是小型的、短期的,其特点是剂量、制剂和结果的分泌差异很大。

早期临床观察

最早的人类研究可追溯到1990年代末和2000年代初. Goldfine等人(1995年)报告说,用四周时间,二型糖尿病患者的肝脏和外围胰岛素敏感度提高了(每天50毫克),禁食葡萄糖和血红素A1c的含量略有下降. Boden等人(1996年)和Halberstam等人(1996年)也报告了类似的调查结果,他们注意到由高血糖-乳胶夹测量的胰岛素敏感度提高。

大型临床试验

2000年,Goldfine等人公布了涉及16名2型糖尿病患者的双盲、安慰剂控制试验结果,参与者接受了6周的蒸发硫酸盐(150毫克/日)或安慰剂,该蒸发剂组显示,禁食葡萄糖(平均减少约20毫克/日升)和胰岛素敏感性显著降低,尽管血红素A1c没有发生显著变化——可能反映了治疗时间很短的情况. 胃肠道副作用在大约60%的经蒸发剂治疗的参与者中发生,尽管这些作用一般都比较轻微,并随着持续使用而得到解决.

Cusi等人随后(2001年)进行了一项试验,利用剂量-升温协议(75-150毫克/天,6周)对11名2型糖尿病患者的活性硫酸盐进行了评估,观察到胰岛素敏感性有所提高,但甘油含量的提高幅度不大,而且个人之间差异很大。

有机复合体试验

临床上BMOV和BEOV的发展取得了进一步的进展,尽管公布的数据仍然有限. 对2型糖尿病患者的BEOV进行第二阶段试验表明,在28天的治疗中,斋戒和后期葡萄糖的剂量依赖性下降.最常见的副作用是轻度胃肠道紊乱,包括松弛的凳子和腹部不适.等离子体活性水平是剂量比例的,在所研究的剂量中,肝或肾功能没有发生重大变化.

最近对2型糖尿病中含 ⁇ 类化合物的临床试验进行的元分析得出结论, ⁇ 类疗法可以适度地降低禁食葡萄糖(约10-20毫克/德克)并增强胰岛素的敏感性,但证据基础不足以建议常规临床使用. 元分析强调,需要用标准化配方和结果措施进行更大规模,更长期的试验.

安全简介和毒性考虑

⁇ 类化合物临床发展的主要障碍是毒性. ⁇ 类药物的治疗窗口狭窄,有效剂量与毒性剂量相差不大——特别是无机盐类的剂量相差不大.

胃肠道侧效应

胃肠道不适是最常见的不良反应,在接受治疗剂量的临床试验参与者中,有30-70%的人患有。 症状包括恶心、呕吐、腹泻、腹部抽搐和平缓等。 这些影响取决于剂量,并经常随着持续治疗或剂量调整而减少,但它们仍然是停止治疗的主要原因。 比起无机盐,BMOV和BEOV等有机复合体似乎更容易被容忍,但肠胃效应依然存在。

毒性

在高剂量时, ⁇ 类化合物会对肾脏,肝脏和脾脏造成毒性. 在动物研究中,长时间的高剂量 ⁇ 类接触会导致肾管损伤,肝细胞损伤和脾出血性硬化. 人类数据有限,但在临床试验中肾和肝功能的监测并未显示短期治疗剂量中存在显著毒性. 然而,长期 ⁇ 类服用的安全性——这是慢性糖尿病管理所必须的——至今仍不明.

谷氨酸还分泌在骨骼中,在羟氨酸中取代磷酸盐;谷氨酸对骨质健康的长期影响没有很好的特征;此外,谷氨酸横穿胎盘,被排出母乳,引起对育种潜力女性的用法的担忧。

生殖和发育毒性

动物研究已经报告高活性素剂量的生殖毒性,包括生育率下降、胎儿发育异常和精子起源改变。 这些研究结果限制了潜在受精性素治疗的病人群,并为未来临床发展提出了重要的安全考虑。

药物相互作用

谷氨酸化合物可能与糖尿病管理中常用的其他药物发生相互作用. 体外研究表明与抗凝胶剂(谷氨酸可增强抗凝胶作用),二聚体(谷氨酸可影响电解平衡),肾上腺毒性药物(谷氨酸可复合肾上腺毒性)有潜在相互作用. 人类缺乏正式的药物相互作用研究,在考虑谷氨酸作为辅药治疗时需要谨慎.

临床发展的挑战

若干重大挑战阻碍了将含氧化合物从临床前的预言转化为临床现实。

生物利用和制剂问题

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窄治疗窗口

有效剂量和毒性剂量之间的距离很小,特别是对无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无机无

监管和商业纠纷

谷氨酸化合物在大多数监管框架中被归类为药物,需要第一、第二和第三阶段临床试验的标准途径才能批准。 药物开发的成本和时限相当高,而特殊辅助疗法的市场潜力有限 — — 再加上许多有效的现有疗法的提供 — — 阻碍了制药公司的大规模投资。

未来的研究方向

尽管存在挑战,对 ⁇ 化合物的研究仍在继续,因为需要为无法利用现有疗法实现充分甘油控制的人采取新的治疗方法。

发展更安全的万古建筑群

医药化学工作的重点是开发具有改进治疗指数的蒸馏复合物,包括使用多功能胶带,提供额外治疗效益(如抗氧化剂、抗炎剂或PPAR-γ活性能),将蒸馏物浓缩到感兴趣的组织(如肝脏或骨骼肌肉)的定向投放系统,以及减少胃肠接触的抗药方法。

纳米技术运载系统

纳米粒子配方提供了一种在减少毒性的同时增强活性钠释放的有希望的方法。 与自由的活性 ⁇ 化合物相比,含有活性钠的纳米粒子、脂质和聚合物载体可以保护活性钠免受胃肠分解、增强吸收和持续释放。 早期临床研究中,与活性钠纳米粒子相比,活性钠的功效有所提高,胃肠毒性也有所下降。

综合治疗方法

鉴于其独特的行动机制——绕过近亲胰岛素信号缺陷来增强葡萄糖摄取能力—— ⁇ 与其他剂结合可能特别有效. 配合作用与美成素(能降低肝糖体的出血),硫化 ⁇ (能提高胰岛素的敏感性),和GLP-1受体激动剂(能增强胰岛素分泌)是合理和值得调查的. 结合疗法可以允许更低的香成剂剂量,在保持或提高功效的同时降低毒性.

查明应变人口

并非所有2型糖尿病患者都能对活体做出同等反应。 确定基因、代谢或临床反应预测器可以使精密医学方法成为可能,将活体治疗目标对准最有可能受益的人。 潜在预测器包括基线胰岛素抗药性严重性、特定胰岛素信号路径缺陷、PTP-1B或相关酶中的遗传多态性,以及活体代谢的苯基。

长期安全研究

在使用高血压化合物之前,必须进行严格的长期安全研究,评估肾脏和肝脏毒性、骨骼积累、生殖影响和潜在致癌性的风险。 职业高血压接触人群的数据 — — 包括炼油厂和钢铁工人 — — 可能提供有用的安全基准,尽管这些人群在接触水平和健康状况上与糖尿病患者有很大不同。

与其他胰岛素-中子金属的比较

香 ⁇ 并非唯一具有胰岛素-咪咪特特性的金属. 铬和锌也已经被广泛研究,并比较它们的剖面提供了有用的上下文.

铬

铬,特别是铬皮醇化物被广泛销售,作为糖尿病的膳食补充剂. 其疗效的证据是杂乱的,一些元分析显示甘油控制略有改善,而另一些分析发现没有好处. 铬的分泌一般比活性 ⁇ 的胃肠副作用要好,但其糖分低的作用一般较小. 铬作用机制——增强胰岛素结合和受体数——与活性 ⁇ 的PTP-1B抑制作用不同,暗示了潜在的补充作用.

锌

锌在胰岛素合成、储存和分泌以及保护β细胞免受氧化性应激作用中发挥着关键作用。 锌补充在一些研究中被证明可以改善对糖原的控制,特别是在缺乏锌的患者中。 锌在推荐剂量下一般是安全的,而且分子水平也很好,尽管高剂量会导致胃肠道症状和铜缺乏。 与铬一样,与香肠胰岛素作用相比,锌的效果是微弱的。

病人和临床医生的实际考虑

鉴于目前的证据状况,不能推荐用于糖尿病管理的常规临床用途的 ⁇ 类化合物,但是,一些病人和临床医生可能会遇到含 ⁇ 类的补品或考虑不贴标签的使用,一些实际问题值得强调。

饮食补充与药品

在许多各国,谷氨酸补充剂是露天提供,通常作为每只胶囊10-50毫克的活性硫酸盐。 这些产品被作为膳食补充剂而不是药物来管理,这意味着它们不会受到同样的安全、功效和质量控制的严格检验。 厂商之间的补充内容和纯度差异很大,独立的测试发现,一些产品中标签上含有的和实际上含有的蒸馏剂有差异。

患者咨询

考虑补充香肠的患者应该被咨询到有限的证据基础、潜在的副作用和未知的长期风险。 香肠不应被作为处方糖尿病药物的替代品,患者在启动补充之前应该通知其医护人员。 如果使用香肠,对血糖、肾功能和肝功能的监测是审慎的。

监管状况

美国食品药品管理局(FDA)或欧洲药品署(EMA)没有批准任何用于治疗糖尿病的香 ⁇ 化合物. BMOV和BEOV在一些管辖区中获得了无主药的称号,但仍是调查剂. 临床医生应该知道香 ⁇ 补充剂没有得到FDA的批准,任何指示都不得批准.

结论

香奈伊化合物代表了一类独特的胰岛素-米化剂,具有良好的作用机制——主要是通过抑制蛋白质特质磷酸盐并放大胰岛素信号. 临床前的研究一直证明糖尿病动物模型中具有强力的葡萄糖-低效,临床试验也证实2型糖尿病患者的甘化酶控制和胰岛素敏感性略有改善.

然而,仍然存在重大障碍:受受剂量限制的胃肠毒性和对长期器官积累的关切所驱动的含氧化合物的治疗窗口狭窄,阻碍了临床发展,虽然溴化二苯并呋喃和溴化二苯并呋喃等有机化合物与无机盐相比,提供了更好的生物利用率和可容忍性,但无含氧化合物尚未达到监管批准所需的安全和功效。

未来的研究方向 — — 包括先进的提供系统、新的含氧复合物,以及改进的治疗指数、组合疗法和精确医学战略,以识别可能的应对者 — — 提供了克服当前局限性的途径。 目前,含氧复合物仍然是调查剂,有希望但还没有准备好用于临床应用。 患者和临床医生应该谨慎地接近含氧补充物,认识到理论前景与经证明的临床效用之间的差距。

糖尿病中的“活性”是一个关于将基础科学发现转化为有效疗法的挑战的警告故事,它也提醒人们,即使具有深知机制和强健临床前数据的化合物,在临床发展方面也面临重大障碍。 需要继续研究,因为人们认识到现有的糖尿病疗法使许多患者得不到足够的甘油控制。 活性化的化合物在治疗性军备馆中可能仍然占有位置,但那里仍然不确定,而且可能要等好几年。

欲进一步详细阅读关于活性素的生物化学和临床潜力,感兴趣的读者可参考权威评论,例如通过国家医学图书馆提供的评论,以及目前临床试验登记册临床试验记录.gov] 英国糖尿病研究网页和美国糖尿病协会也提供关于新出现的疗法,包括金属基胰岛素模具的有用最新资料。