细菌内分泌和自体免疫反应之间的关系已成为医学研究的一个令人感兴趣的领域。自体免疫毒素是克拉姆-负菌外膜的成分,主要是脂质-甲酰胺(LPS),当这些细菌侵入或死亡时,可进入血液,可能引起免疫反应。虽然人体免疫系统旨在防御这种微生物威胁,但越来越多的证据表明,自体免疫毒素的接触可能有助于自体免疫疾病的发展,免疫系统误伤了健康组织。理解这种联系对于推进预防战略和针对自体免疫障碍的治疗至关重要。

细菌内分泌是什么?

细菌内分泌是格氏阴性细菌外膜所分泌的复合分子,如 Escherichia coli , Salmonella ,和[] Pseudomonas eruginosa . 最明显的内分泌是脂质多肽 (LPS),由三个主要成分组成:脂质A(嵌入细菌内分泌物中的疏水性锚地),核寡糖核,和一对氧多糖多糖核链. Lipid A主要负责LPS的毒性和免疫性,这是宿主的内核免疫系统所承认的.

当细菌细胞在活性感染、抗生素治疗或自然细菌死亡期间被干扰时,内分泌毒素大量释放。即使浓度很低,LPS也能触发强烈的免疫反应。 内分泌免疫系统通过模式识别受体检测出LPS,最显著的是MD-2和CD14复合体中的Tall-like受体4(TLR4),这种识别会启动一系列信号传递途径,导致产生亲炎细胞,如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、间列乌金-1β(IL-1β)和间列乌金-6(IL-6)等。 虽然这些反应对控制细菌感染至关重要,但过度活化或慢性活化可导致系统炎症和组织损伤。

必须区分异分泌毒素和外出毒素,它们都是由克拉姆氏阳性细菌和克拉姆氏阴性细菌积极分泌的蛋白质,异分泌毒素不积极分泌,而且更能活性地活性地分泌,使它们成为无菌生产和医疗器械安全方面的一个重大问题,它们触发强力的非特异性免疫活化的能力使它们成为了研究败血症和最近自发性免疫疾病病发作的关键重点。

与自动免疫对策的联系:关键机制和证据

免疫系统失去自我抗原的耐受性,对身体自身的细胞和组织发动攻击,即发生自动免疫疾病,诸如风湿性关节炎、全身性乳腺炎、多发性硬化症和一型糖尿病等情况影响到全世界数百万人,虽然遗传倾向起着主要作用,但环境触发因素——包括感染——日益被公认为是关键促成因素,而细菌内分泌是可能通过几种相互联系的机制引发或加剧自体免疫过程的环境因素之一。

分子模拟:当Imunes系统相会时, Foe 的交友

将内分泌与自发免疫联系起来的最为广泛研究的机制之一是分子模仿. 细菌内分泌成分与人类蛋白质之间的结构相似性可以导致交叉活性免疫反应. 例如,某些 Klebsiella肺炎的O-抗原多沙克化链[ 菌株与人类HLA-B27分子共享上皮,产生的免疫反应可以无意中瞄准自发性组织,有助于发展出Akylosing spondylitis. 同样,从 Yersinia intocolitica[ 生成的抗LPS的抗体被发现与甲状腺组织交叉反应,有可能在自发性甲状腺炎中起作用.

分子模具不限于抗体;T细胞以细菌活性素为原料,也可能与自活性素发生交叉反应,这一过程在多发性硬化等条件下特别相关, myelin基础蛋白与细菌热休克蛋白和LPS引起的抗原共享序列同源,由分子模具所形成的免疫"凝聚"可以打破自活性并维持慢性自活性炎.

慢性炎症和旁观者活化

长期接触内分泌毒素(无论是经常性感染、肠道障碍功能障碍还是环境来源)会驱使慢性低级炎症,这种慢性炎症的状态会损害组织,释放通常隐藏在免疫系统内的自抗原,因此,抗原细胞吸收这些自抗原,并呈向自活T细胞,这种现象被称为旁观者活化;例如,在风湿性关节炎中,由肠道微生能转入关节,促进血栓炎并活化局部免疫细胞;不断释放自抗原,使受损的软骨和骨体进一步使自发性免疫攻击永久化。

此外,慢性炎症会改变调节和作用免疫细胞的平衡. LPS持续TLR4信号会损害调控T细胞(Tregs)的抑制功能,同时会增强TH17细胞和其他亲炎子集活性的活性. 这种阻力削弱了通常可以防止自发免疫的机制,为自发免疫疾病的起发和发作创造了一个容受环境.

免疫系统分解:固态障碍和系统分解

胃肠道容纳了上万亿个细菌,其中许多是克拉姆阴性细菌,因此能够释放出内分泌毒素。 在健康条件下,肠道上皮屏障和肌肉免疫系统阻止了大量LPS进入血液。 然而,不良饮食、压力、抗生素和炎症等因素可以增加肠道通透性——通常被称为"出血肠道"。 这使得LPS和其他细菌成分能够转入出入口循环,并到达肝脏和系统循环。

一旦进入血液,LPS与全身免疫细胞相互作用. 高活性循环LPS水平,即代谢性内分泌性贫血,已经与肥胖,2型糖尿病,以及非酒精性脂肪肝病相联. 这些条件本身与自体免疫障碍的风险增加有关,例如,代谢性内分泌性内分泌性贫血可以促进自体的产生并激活炎症,这是一种多蛋白复合体,可推动IL-1β生产. 这种系统性免疫活化能会破坏耐受力,并导致系统性的狼疮和自体免疫性肝炎等疾病.

与内分泌接触有关的特定自体免疫疾病

研究继续发现内分泌接触与特定自体免疫条件之间的联系,以下例子说明了这种联系的广度。

风湿性关节炎(RA)

RA的特点是关节长期炎症并存在诸如风湿素因子和抗血压蛋白抗体等自体抗体. 有几项研究表明,与健康控制相比,RA的患者的活性血压循环水平更高. 此外,在RA患者的血压液中检测出细菌DNA和内分泌,这表明微生物产品可能直接促进联合炎症. A 2017研究在 上发表,发现肠道杆菌] Prevotella copri 与新发病的RA有关,将内分泌出内分泌毒素的肌肉免疫性硬化阻管联系起来.

系统型Lupus Erythematosus (SLE) : 水相相通 水相通 水相通 水相通 水相通 水相通 水相通 水相通 水相通 水相通 水相通 水相通 水相通 水相通 水相通 水相通 水相通 水相通 水相通 水相通 水相通 水相通 水相通 水相通 水相通 水相通 水相通 水相通 水相通 水相通 水相通 水相通 水相通 水相通 水相通 水相通 水相通 水相通 水相通 水相通相通 水相通 水相通 水相通相通相通 水相通相通相通相通相通 水相通相通相通相通相通相通相相通相通相通相相相通相相相相相相通相通相通相通相通相相通相通相

光子素是原生的系统性自体免疫疾病,其特征是核抗原的耐受性丧失. 基因组全相通研究在易感性方面影响了TLR途径. 研究表明,在SLE患者中,肠道通透性增强和等离子体LPS水平提高是常见的,与疾病活动有关. LPS可以激活等离子细胞凹槽细胞产生I型干扰素,是Lupus的标志. 此外,细菌LPS和自抗原之间的分子模仿可能推动抗双生DNA抗体的生产. A 2020 条在 科学报告中证明,LPS在易发生小鼠加速疾病上暴露,突出了这一机制的临床相关性.

多种硬化症(MS)

MS是中枢神经系统的一种去除记忆的疾病,被认为由环境因素在遗传易感个体中被触发. 流行病学研究显示细菌感染与MS发作或复发之间有联系. MS的动物模型活性免疫脑炎(EAE)实验性免疫炎(EAE)可以由LPS管理而加剧. 该机制涉及激活迁移到CNS的外侧免疫细胞,以及通过TLR4. 观察到的多肠道穿透性增强也可能使异丁二醇进入系统循环并助长神经炎. A 发表于免疫学中的线上的评论]对这些联系进行详细讨论,强调异丁二醇在形成MS免疫地貌中的作用.

1型糖尿病(T1D)

T1D 是由胰腺β细胞自体免疫破坏造成的. 卫生假设认为,早期生命中微生物接触减少可能会预先引起自体免疫疾病,但情况细微,不足和过度的异戊二醇接触都可能有害. 一些研究表明,婴儿期高水平的LPS可以通过促进免疫耐受性来抵御T1D,而另一些研究则将异戊二醇接触与其他时间点联系起来,从而增加风险. 例如,一种病毒或细菌感染,破坏肠道屏障可能导致LPS的转移并触发β-细胞自体免疫. T1D 的动物模型表明,LPS注射可以通过调节抗原细胞上的同构反应并增强T细胞对异戊二醇抗原的反应来加速疾病. 分泌 发现高血清液LPS与处于危险中的儿童的自体抗体存在之间有关联.

疾病预防和治疗战略的影响

了解内分泌在免疫中的作用,为诊断、预防和治疗开辟了多条新途径。 旨在减少内分泌接触或调制内分泌的免疫反应的干预措施有助于减轻自体免疫疾病的风险和严重性。

改造古特微生虫和肠道屏障

鉴于肠道是内分泌物的主要来源,加强肠道屏障的战略也非常受关注。 亲生药物、活前药物和纤维补充等饮食干预能够促进产生短链脂肪酸的有益细菌的生长。这些脂肪酸通过收紧上下细胞之间的接合而增强肠道屏障功能。 使用某些可降解LPS的细菌菌株,如某些]]Lactobacillus[物种,也正在探索。此外,避免高脂肪饮食,可以增加肠道渗透性并推广代谢性内分泌血症,有助于降低系统性LPS水平。 评估像RA和MS这样的自体免疫性条件下的亲生药物的临床试验取得了一些有限但令人鼓舞的结果。

瞄准TLR4和下游信号通道

由于LPS信号主要通过TLR4,对受体的药物封锁提供了合理的治疗目标。 几种小分子抑制剂和单克隆抗体对TLR4的抗体正在研制中,其病情如败血症和败血症相关器官损伤。 对于自体免疫疾病,这种抑制剂可以抑制内分泌引起的炎症,使组织损害永久化。例如,作为TLR4对抗剂的合成脂类A类类,在临床试验中已经测试过重性败血症,尽管结果有好坏,但概念对慢性炎症有希望。 此外,针对下游适生分子如MyD88或TRIF可以提供更具体的免疫。

减少临床环境中的内分泌毒素污染

内分泌毒素无处不在,可污染医疗器械、外出药物、甚至透析液,这对免疫性疾病患者来说特别重要,他们感染的风险增加,可能需要经常的医疗干预。关于内分泌毒素限制的管制标准已经到位,但在制造和处理生物疗法,特别是注射或喷入的生物疗法方面,提高警惕性,可以防止意外的免疫活性,在某些情况下,在对高危患者采取这种程序之前,先用抗炎药物进行预药。

发展疫苗和免疫方案

另一种方法涉及使用经过改造的内分泌分子来诱发耐受性而不是炎症. 例如,一些疫苗中将单磷脂A(MPLA)作为LPS的解毒衍生物,因为它以更温和的方式刺激了TLR4,促进TH1免疫反应而不会过度炎症. 研究人员正在探索反复与此类分子低剂量接触能否再教育免疫系统以容忍自抗原. 此外,正在研究诱发抗内分泌抗体的疗法,以作为中和循环LPS并预防其有害影响的方法.

结论

细菌内分泌和自体免疫反应之间的潜在联系凸显出微生物与人类健康之间的复杂相互作用。从分子模仿到慢性炎症和肠道障碍功能障碍,内分泌可能引发或加剧自体免疫的路径是多方面的,而且越来越具有良好的特征。虽然许多方面尚有待了解,但共同的证据强调在自体免疫疾病的发病过程中考虑环境和微生物因素的重要性。 继续研究对于打破这些机制和制定能够调和细菌成分免疫反应而又不损害宿主防御的定向治疗至关重要。随着我们的理解的加深,我们更接近于未来,通过应对微生物触发因素和宿主免疫反应的战略,可以有效地防止或管理自体免疫状况。

国家卫生研究所为进一步阅读提供了自发性疾病的全面概况,世界卫生组织为免疫安全和内毒素监测提供了资源,此外,来自《自然免疫学评论》[和《自发性杂志》等期刊的研究文章可以更深入地了解内毒素免疫学不断发展的科学。