理解胚胎糖尿病:日益引起关注

妊娠期糖尿病(GDM)影响全球大约7-10%的妊娠,使其成为孕期最常见的代谢障碍之一,当胎盘激素变化会妨碍胰岛素作用,导致高血糖症时,这种疾病就会产生,风险因素包括25岁以上的产妇、孕前肥胖、2型糖尿病的家庭史、多细胞卵巢综合征、前GDM或大肠杆菌婴儿。 诊断通常在妊娠24至28周期间通过口服葡萄糖耐受性测试(OGTT)进行。

如果得不到管理,GDM会增加患前科、分娩、新生儿低血糖、大宗贫血和分娩创伤的风险。 对于母亲来说,GDM会大大增加患上2型糖尿病的终生风险。 GDM的女性比没有患糖尿病的女性的风险高7倍,糖尿病预防方案的研究表明,在分娩后5至10年内,有GDM的女性中,有高达50%的人在5至10年内患上2型糖尿病,这些长期后果凸显出在怀孕和产后期间实施有效管理战略的重要性。

性别与发展的经济学负担是巨大的。 2020年的一项分析()估计,美国性别与发展的年成本超过16亿美元,其驱动力是产妇和新生儿住院率增加、产子心产率提高以及母婴长期代谢后果。 除了经济学之外,情感伤害还包括对怀孕结果的焦虑增加、难以坚持复杂的治疗方法,以及长时间诊断在庆典期间的心理重量。

现行管理战略:优势和局限性

治疗GDM的标准始于生活方式的改变:针对怀孕、适度的体育活动和自监测出血糖的医学营养疗法。 当未能实现血糖目标时,需要药物治疗。 Insulin 由于其安全记录很长和缺乏胎盘转移,仍是第一线的药物治疗。 然而,胰岛素疗法可能很繁琐,需要每天多次注射,频繁的剂量调整和谨慎的储存。 患者的坚持可能会受到影响,特别是在那些有针头恐惧症或有繁忙的日程,导致每天多次注射不切实际。

在一些区域,对GDM使用诸如metformin和glyburide等口服药剂。Meta分析表明,美因子是安全有效的,与胰岛素相比,产妇体重增高和新生儿缺血率较低,但跨越胎盘,引起人们对后代长期影响的担忧。MiG试验(Getataral Diabetes中的Metformin)显示,与胰岛素相比,美因子宫内接触美因的儿童的体重增高,在9岁时具有较高的血压和中央分泌,许多准则都没有建议这些限制,这些限制突出了目前对GDM的替代、更方便但安全的疗法的需求,既能改善短期怀孕结果,又能改善长期代谢。

除了药物疗法之外,产后跟踪的重要性再怎么强调也不为过。 美国糖尿病协会建议,患有GDM的妇女应在产后4至12周接受75克的OGTT,以评估是否长期存在葡萄糖不容忍。 然而,对该建议的遵守率很低,有研究表明,只有不到50%的妇女完成了产后糖尿病筛查。 护理方面的这一差距意味着没有机会及早干预和预防2型糖尿病。

口服西甲酰胺的出现

塞马古鲁特是一类类似克卢卡贡活体-1(GLP-1)受体激动剂,最初被批准为2型糖尿病可注射,后被批准用于慢性重量管理. 2019年,FDA批准了一种]活体激动剂的口配 [ (Rybelsus)],使其成为首个以避孕为形式的GLP-1受体激动剂. 口服版本包含一种吸收增强剂 SNAC (SDium N-(8-[2-羟基苯基]氨基) 相接物,它能促进胃胃膜的跨胃膜的跨细胞吸收并保护肽在酸性胃环境的降解. 对非孕生成年人来说,口服活体作用可提供有效的甘化控制和有意义的体重损失,为偏好或需要口服口服治疗的患者提供非常需要的注射替代.

PIONEER方案是一系列10个阶段的3试验,它确定了口服溶液在2型糖尿病患者体内的功效和安全性。在PIONEER 1试验中,口服溶液14毫克每天比安慰剂减少1.3%,体重减少4.5克。在PIONEER 2试验中,在甘油控制中,口服溶液有优势,在PIONEER 3中,它有效治疗了一系列背景疗法。这些结果发表在《柳叶膜糖尿病和淋巴;内分泌学和其他影响大的期刊上,将口服溶液治疗定位为糖尿病药疗法的一大进步。

怀孕方面的行动机制

固氨酸的药效学已经确立:它与GLP-1受体结合,刺激了葡萄糖依赖胰岛素分泌,抑制了葡萄糖释放,减缓了胃空出,促进了静脉。在健康妊娠中,内生的GLP-1反应被改变,有可能促进GDM的病理。 2017年的一项研究在 中,临床内分泌学期刊和amp;代谢分泌法发现,与正常葡萄糖耐受性的妇女相比,GDM对口服葡萄糖的胰素效应和GLP-1反应都明显降低。 口服的糖分泌法可以弥补这种缺陷,增强食后胰岛分泌分泌和消化后葡萄糖高血肿。 此外,它对推迟胃内分泌空入的作用可能减少葡萄糖的吸收,对GDM在口服后患高血症的妇女也有好处。

GLP-1激动剂依赖葡萄糖的性质在怀孕时特别有吸引力。 因为这些药剂只有在葡萄糖含量升高时才会刺激胰岛素分泌,因此与外出胰岛素服用相比,缺血的风险本来就较低。 这对胎儿安全至关重要,因为孕产妇缺血可以减少给胎儿的氧气,并引起代谢压力。 然而,脱脂剂对胃空出的影响也可能延迟营养素的吸收,这可能会对胎儿的营养素的提供和生长产生影响。 这一细微差别突出了在考虑临床使用之前,怀孕人群需要进行详细的药效和药效学研究。

孕妇的潜在福利

  1. 服用口服药物通常比慢性病的注射治疗要多,每天一次的口服药简单可以减轻孕妇的认知和时间负担。
  2. 重量管理: GDM与过量的分泌密切相关. 口服的分泌作用促进轻度减重,这可以改善产妇代谢健康并降低未来怀孕时GDM重现的风险. 孕前肥胖是GDM最可改变的风险因素,在受孕前实现或保持健康重量可以降低GDM的发病率.
  3. 可能较低低血糖风险: 由于GLP-1激动剂的工作方式依赖葡萄糖,它们与胰岛素或磺酰素相比,具有较低的内在低血糖风险,因此在低血糖既会伤害母亲又会伤害胎儿的人群中具有吸引力。 PIONEER 计划中的口服高血糖安全特征显示,严重低血糖率低于1%,与胰岛素为基础的治疗方法相比,这是有利的。
  4. 心血管病简介: 在非孕期人群中,在心血管结果试验(注射性心血管病6)和口服性心血管病6试验中,已显示出心血管保护作用,虽然没有针对怀孕的数据,但改善妊娠期心血管风险因素可能会给患有GDM的妇女带来长期利益,因为她们未来在心血管疾病方面的风险会高于糖尿病。
  5. 产后续诊的可能性: 具有GDM史的妇女是产后糖尿病预防策略的理想人选. 如果在妊娠期间发现口服的血浆素安全,可以无缝地继续到产后阶段,解决甘油控制与体重管理,降低2型糖尿病的升入风险.

安全因素和知识差距

尽管这些理论优势,但目前还没有批准在怀孕期间使用口服固醇素。与GLP-1激动剂有关的动物研究显示,在高剂量时胎儿异常,可能与减少产妇食物摄入量和体重减少有关。在对Lraglutide进行的鼠类研究中,在产妇接触时观察到了另一种GLP-1激动剂、胎儿生长受限和骨骼异常,这种接触是人类建议剂量的大约3倍。人类数据非常有限,对孕妇没有进行有控制的试验,而且只有关于早孕期间意外接触的个别案例报告没有显示明显的不良信号,但样本尺寸太小,无法得出结论。FDA关于口服固醇素的标签警告,说明育龄妇女应使用有效的避孕措施。因此,必须在正在进行的研究的范围内讨论其在GDM中的潜在作用,并且需要严格临床试验之后才能考虑任何临床部署。

妊娠期口服麻黄素的药效动力学未知,怀孕诱发胃肠功能的深刻变化,包括胃空出延迟(已知的GLP-1激动剂效应),胃pH增加,肝血流改变,肾清出血增加等,对口服麻黄素的生物利用率来说,吸收增强剂SNAC可能表现不一,此外,口服麻黄素的胎盘转移范围也没有特征,虽然基于大肽的GLP-1激动剂由于其分子大小,一般预计其胎盘转移有限,SNAC成分理论上可以改变通透性或促进通透性,这些未知因素对临床翻译构成重大障碍,必须通过专门的前期和第一阶段研究加以解决。

长期胎儿安全问题也存在;胎儿发育的程序性性质意味着任何对产妇代谢的干扰,包括药物引起的体重减少或改变的葡萄糖动力学,都可能对后代产生持久影响;巴克假设所阐明的胎儿编程概念表明,宫内接触会影响终生代谢和心血管健康;妊娠期间的体重损失虽然可能对产妇结果有益,但一般由于对胎儿营养不足的担忧而抑制;口服血浆引起的体重损失,即使轻微,也必须在此背景下认真评估。

研究和证据至今

迄今为止,还没有对孕妇口服的活性化石进行可能的受控试验,不过,讨论时有几条证据线,为今后的研究方向提供了依据。

  • 非孕2型糖尿病: PIONEER计划表明口服的固氨酸对于2型糖尿病成年人的甘油控制和减重是安全有效的,其中最常见的是肠胃副作用。 在一些试验中,有20%的病人报告了恶心、呕吐和腹泻,尽管这些影响通常随着剂量的升高而减少。 对于怀孕人群来说,可容忍性是一个特别关切的问题,因为怀孕本身与恶心和呕吐有关,添加效应可能成问题。
  • GDM病理学: 研究表明,GDM的女性减少了胰腺效应并降低了GLP-1分泌. 恢复GLP-1的活性是外在治疗的可行目标. Endicrine Connections[ 2021年的一篇评论强调GLP-1激动剂是未来治疗GDM的潜在途径,等待安全数据. 评论作者指出理论理论原理很强,但证据差距很大,他们要求在任何非标签使用之前进行严格的临床前和临床调查.
  • 动物研究: 有百草枯的老鼠研究显示胎儿生长受限和骨骼异常,可能是由于产妇体重下降所造成,然而口服的活化酶的独特吸收特征可能导致妊娠中不同的药效动力学,包括胎盘转移变化. 迄今没有发表过任何关于妊娠模型中口服活化酶的动物研究,这代表着人类研究在伦理学上进行之前必须填补的关键空白.
  • 事故暴露报告:少数案例报告描述了早孕期间意外接触可注射的镇静剂或其他GLP-1激动剂,这往往发生在怀孕之前,在这些案例中,妊娠结果一般是不可注意的,但数据很少,不受控制,而且会受到公布偏见的影响。 食品药品管理局在REMS方案下为GLP-1激动剂保持了妊娠登记,并鼓励保健提供者向登记处报告任何接触情况,以建立更可靠的证据基础。
  • 2023年4月,国家儿童健康和人类发展研究所资助了一个多中心财团计划赠款,调查GDM的新药,其中可能在未来的规程中包括GLP-1激动剂。

未来方向和临床考虑

口服的去除作用是巨大的。 口服的去除作用是可行的。 口服的去除作用是可行的,因此必须采取几个关键步骤。 从有希望的生物假说到临床上批准的妊娠治疗,要求很高,而且相当保守。

  1. 药用动力学和胎盘转移研究: 研究人员需要评估该药物是否跨越胎盘,如果跨越,速度是多少. 人类试验开始前需要口服配方的动物模型. Ex vivo 人类胎盘穿透模型,如用美因药物和其他药物的模型,可以提供胎盘转移动力学的早期数据而不会暴露出任何活体.
  2. 怀孕中的探查:怀孕改变了药物的吸收、分发和清扫。非怀孕成人每天一次的标准剂量3至14毫克可能需要调整。在怀孕期间,光滑过滤率会上升50%,这可以加快药物清扫速度,而胃pH和中转时间的变化会影响吸收。用GDM对孕妇进行专门的剂量范围研究,以确定最佳治疗窗口。
  3. 长期跟踪: 子宫受去去子宫内分泌的去子宫内分泌物需要长期监测代谢、神经发育和生长结果。 理想的情况是,这将包括对葡萄糖的顺位性、身体组成、认知功能和心血管风险标记进行标准化评估。 米格试验跟踪的教训揭示了美成因接触的后期代谢效应,强调了延长观测期的重要性。
  4. 可比性试验: 如果安全成立,口服的血浆必须同胰岛素和美容素作头相接,以表明在产妇的甘化结果和新生儿安全方面没有不孕或优越性。 这种试验的主要终点应当是产妇的甘化控制、妊娠结果(包括先孕、早产和分娩创伤)和新生儿结果(包括低血糖症、呼吸道衰竭和重心-胎后期年龄)的综合结果。 二级终点应包括产妇的生活质量、治疗坚持率和产后代谢健康。
  5. 药物管制的难度很大,因为人们担心让弱势人群面临潜在伤害,但缺乏有效治疗严重怀孕条件的良药时,风险收益计算会发生变化。 药物管制的难度很大,因为药物管制的难度很大,因为药物管制的难度很大,因为药物管制的难度很大,而药物管制的难度也很大,因为药物管制的难度很大。

虽然方便口服药的许诺是具有吸引力的,但首先,不伤害原则必须指导怀孕时新疗法的探索。 病人和临床医生应该保持谨慎,并依靠循证方法,直到获得可靠的安全数据。 这并不意味着应该阻止研究;相反,专门调查是解决当前不确定性的唯一途径。 但这确实意味着临床实践不应超过证据。

护理女性的临床医生可以通过鼓励患者注册怀孕登记和记录怀孕期间任何意外的药物接触来支持进步。 学术中心应考虑建立妊娠药物学研究研究基础设施,目前该研究远远落后于非怀孕人口。 包括国家卫生研究所和欧盟委员会在内的供资机构已加大了对产妇-胎儿药物学的关注,但仍需继续投资。

结论:未来而不是现在的工具

口服败血症是糖尿病治疗中一个令人着迷的前沿,其可能延伸至妊娠糖尿病在生物学上是可信的,临床上是诱人的。 GDM中胰腺轴线被中断,GLP-1活性药理学恢复可以解决核心病理学缺陷,同时为口服药提供方便。 PIONEER计划充分证明了口服败血症在非孕期成年人中的功效和安全性,以及GDM的全球负担要求治疗创新。

然而,缺乏针对怀孕的安全数据,加上动物研究的理论风险和已知的胎盘转移、药效动力学和长期后代结果,意味着目前不能推荐口服去甲状腺素,目前需要的护理、生活方式改变、监测和胰岛素的标准仍然是实现孕期甘化目标并确保新生儿最佳结果的最安全最有效的方法。 美毒素可以被选用,特别是在那些衰弱或无法容忍胰岛素的妇女中,但应该同时仔细咨询当前的证据基础。

医疗服务提供者应该向接受GDM的女性提供研究参与而不是临床实践方面新出现的疗法的咨询。 考虑使用二型糖尿病或体重管理的有生育潜力的妇女应该就有效避孕和如果计划怀孕的话停止使用药物的重要性提供咨询。 通过专门的调查,口服的Semplutide一天可能会为管理GDM提供更方便有效的选择,但这一天还没有到来。 继续教育、研究资金和合作临床试验对于将这种潜力变为现实至关重要,但这种进展的时间是用年而不是月来衡量的。

对临床医生来说,这一信息是一个谨慎乐观的信息。 生物学令人信服,治疗需求是真实的,口服GDM疗法的可能性值得追求。 但在证据到位之前,母亲及其婴儿的安全道路仍然是胰岛素、生活方式和认真的甘油监测的通路。

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