高血糖被定义为将血浆糖脂禁用126毫克/德氏升或更高或200毫克/德氏升或更高的随机葡萄糖禁用,是初级保健、内分泌学和医院医学中最经常遇到的实验室异常之一。 当患者呈出高血糖而未出现已知2型糖尿病、肥胖或葡萄球菌等明显发作性时,差异性诊断会大大扩大。 在这种情况下,自体免疫筛查成为识别免疫介质病理的基本诊断工具。 本条审查了高血糖因不明而出现患者的自体免疫筛查的理由、方法和临床影响。

为何在未解释的超高血糖中自动免疫筛选事项

区分不同形式的糖尿病并不总是直截了当的。 尽管1型糖尿病(T1D)通常在儿童和青年中呈现出尖锐的症状,但无论在哪个年龄,它都能发展。 成人晚期自体免疫糖尿病(LADA)可能在自体免疫性质明显之前几个月甚至几年内假扮为2型糖尿病。 单致性糖尿病,如年轻人的成熟-发病糖尿病(MODY ),包括胰腺炎、囊肿纤维化和出血性血肿症在内的二级病因,以及药物引起的高血压进一步使诊断画面复杂化。 自主免疫筛查有助于通过识别胰细胞免疫性细胞的发作是否正在导致高血压。

缺乏明确的病原学,患者可能接受次最佳治疗。 使用甲状腺素或磺酰氨酸的2型糖尿病最终会因自体免疫糖尿病而失败,推迟必要的胰岛素疗法的启动。 早期发现β细胞自体免疫改变管理,改善糖原控制并降低糖尿病细胞酸化(DKA)的风险。 筛查还促使人们评估自体免疫疾病(如自体免疫甲状腺疾病、丙烯病和Addison疾病)的共存性自体免疫状况,后者在自体免疫糖尿病患者中发病率较高。

自动免疫-超高血糖症的病理学

Beta 单元格自动免疫

免疫细胞超高血糖性病由T细胞通过媒介在兰杰汉斯胰腺岛素生成的β细胞被破坏而产生。这一过程开始于临床超高血糖性病的明显出现之前的数个月至数年。在这一临床前阶段,抗β细胞抗原的自体在血清中被检测出。这些自体抗体不是β细胞损伤的主要原因,而是当前自体免疫过程的高度特殊生物标志。随着免疫介质破坏的进展,β细胞质量下降,最终导致绝对胰岛素缺乏症和克特氏症易发性高血糖性病。

遗传可感性与环境触发器

环境触发因素,包括肠道病毒和软骨病毒等病毒感染、饮食因素和肠道微生体的变化,被认为可以引发基因易感个体的自免疫。 携带高风险的HLA杂交型,特别是DR3-DQ2和DR4-DQ8,增加了发展自免疫糖尿病的概率。 理解这些诱发因素仍然是研究的一个活跃领域,但临床终点是一样的:逐渐的β细胞衰竭,最终表现为高血糖症。 不同个体间β细胞的破坏率差异很大,这解释了从急性DKA到逐渐发作的2型糖尿病的临床表现范围很广。

自动抗体测试:筛选的角石

自主抗体测试是无解释性高血糖症中自动免疫筛查的基石。 一个阳性结果证实了β细胞自体免疫的存在,并强烈支持诊断T1D或LADA。 多重自体抗体的测定是因为两个或两个以上抗体的正性几乎100%地赋予了自体免疫糖尿病的特异性,而单一正性抗体仍然具有很高的暗示性,但偶尔可能会出现在健康的一等亲属中,而这些亲属不会发展到临床疾病。

临床实践的关键自动抗体

  • GAD65 自动抗体: 直接针对谷氨酸去卡活酶65克达异构物,这些是最常被测量的自体抗体,在诊断后多年保持阳性,它们存在于70%到80%的新诊断出T1D患者中,是土地退化评估中发现的最常有的抗体.
  • IA-2自体抗体:[目标胰岛素瘤-相关抗原2,也叫ICA512. 这些抗体表现出T1D的高度特异性,并经常与GAD65抗体同化,它们的存在加强了自体免疫糖尿病的诊断确定性.
  • Zinc Transporter 8 (ZnT8) 自动抗体:[] 直接对抗分泌出粒状锌运输器,这对胰岛素包装很重要. ZnT8抗体提高诊断敏感性,特别是在缺乏其他自体抗体的患者中. 包括ZnT8在内,筛选面板可以降低自体抗体-阴性病例的速率.
  • 胰岛素自体(IAA): T1D发作时更常见于幼小的婴儿. 外出胰岛素疗法后,这些抗体无法可靠地解释,因为身体产生抗体来对抗注射胰岛素,除非在胰岛素治疗开始前进行测量,否则对成年人的帮助会更小.

对自动抗体模式的解释

大多数临床实验室都提供包括GAD65,IA-2和ZnT8等抗体的面板. 两种或两种以上抗体的存在证实了自体免疫病原体. 单体GAD65抗体,特别是在高乳房,也是诊断性,特别是在怀疑发生LADA的成人肿瘤疾病中. 在对自体抗体进行阴性测试但临床上对自体免疫糖尿病有强烈怀疑的病人中,临床医生应当考虑在6到12个月后测试异叶细胞抗体(ICA)或者重复面板,因为血清转化可能随时间推移而发生.

必须明白自体抗体正性不能量化所剩β细胞功能. C-活性测量补充了抗体测试:低或不可检测 C-活性测量证实了绝对胰岛素缺乏,而所保存的 C-活性表示残留β细胞功能,这是在早期的土地退化评估中常见的. C-活性测量与血糖同时进行,提供了临床上最有用的信息.

经典型1型糖尿病:土地退化评估与自动免疫多分泌综合征

成人的后期自动免疫糖尿病

艾滋病诊断法占所有糖尿病病例的2%至12%,而且经常被误归类为2型糖尿病。 患者一般是30岁以上的非肥胖成年人,在诊断时不需要胰岛素,但几个月到几年内表现出相对快速的胰岛素依赖性。至少一个自体抗体,通常是GAD65,是阳性。 艾滋病诊断法之所以至关重要,是因为早期胰岛素疗法保存了β细胞功能的时间长于口服药。糖尿病学会的免疫学诊断标准包括30岁或30岁以上、阳性自体抗体,诊断后至少六个月内没有胰岛素要求。一旦胰岛素变得必要,临床路径就与经典T1D的病变近似。

自主免疫多分泌综合征

免疫自发性糖尿病患者在其他自发性内分泌病中的风险较高。甲状腺过氧代苯醚抗体、组织性异丙型病的转录性抗体和22-羟基素抗体的诊断和定期建议,特别是在出现症状时。免疫自发性高血糖症可能是一种哨兵条件,它表明免疫障碍更为普遍。免疫自发性多分泌综合征(APS)的概念对于人们的记忆很重要,因为患者可能会随着时间的推移出现多分泌腺衰竭。1型甲状腺自发性素通常包括:22-on病、低血压和慢性血压性三联征,而2型甲状腺自发性疾病包括患有自发性免疫自发性甲状腺疾病或T1D。

阳性自動免疫屏幕的临床影响

处理决定

阳性自免疫性筛查要求改变管理方式。 在自免疫性糖尿病中,早期启动使用巴氏-百合药或胰岛素泵的强化胰岛素疗法会减缓β细胞的衰减,改善长期甘化控制并降低低血糖的风险。 刺激残留胰岛素分泌的硫化物可能会加速β细胞的耗竭,应当避免。 甲状腺素和SGLT2抑制剂在胰岛素分泌状态中作用有限,但如果存在残留C-peptide,则可以使用形容词。 GLP-1受体激动剂不会被推荐于自免疫性糖尿病,因为低血糖州疗效差和DKA的潜在风险。 存在自体抗体应促使患者坦诚地讨论该疾病自然历史和胰岛素疗法的需求。

相关自动免疫条件监测

自动抗体阳性应触发相关自体免疫疾病的筛查。 美国糖尿病协会建议在所有自体免疫糖尿病患者诊断时检查TSH、免费T4和阴道血清。如果出现无法解释的疲劳、体重下降或高血压,则显示肾上腺不足与晨光素和21-羟基lase抗体的筛查。定期重新评估是审慎的,因为自体免疫疾病可能在糖尿病发作后数年才出现。特别是西莉亚克疾病,可以默默无声,只能通过血清筛查检测。如果得不到治疗,它会增加营养素吸收不稳定导致的低血清风险,并可能助长骨质健康不良。

自动免疫检查中的局限性和争议

没有任何测试是完美的。 典型T1D患者中,高达10%的自体抗体板可能呈负态,有时这种疾病被称为自体抗体负性或一型异病性糖尿病。 相反,在不发展到糖尿病的健康个体中,偶尔可以找到单一的低质GAD65抗体。 成本和保险的覆盖范围各不相同,但建议对所有患有高血糖症的儿童和具有非典型特征的成年人进行筛查,包括年龄更小、身体习惯瘦小、自体免疫疾病个人或家庭历史以及快速发展到胰岛素依赖。

另一个争议领域是T1D患者的无症状一等亲属使用自体抗体筛查。 被定义为两个或两个以上自体抗体的规范抗体1T1D阶段日益被认可,免疫素临床试验正在接纳此类个人。 是否在研究环境之外对亲属进行筛查仍是患者-临床共同考虑的一个决定。 临床试验中预防疗法的可用性可能会改变风险-效益平衡,而倾向于筛选,但目前,这在大多数临床环境中都不是标准做法。

将筛查纳入临床实践的实用方法

对于因不明原因出现高血糖症的临床医生,建议采取结构化办法,以下步骤为评价和管理工作提供了系统框架。

  1. 重复禁食葡萄糖、HbA1c或口服葡萄糖耐受性测试确认高血糖。 单次测量可能误导人,特别是在急性疾病或紧张的环境下。
  2. 获得完整的历史,包括年龄、体重、症状持续时间、自体免疫疾病或糖尿病的家庭史、以前的病毒病、其他自体免疫疾病的个人史。
  3. 随机检查C-peptide和血糖同时检查. 高血糖的低C-peptide低于0.2 nmol/L 显示胰岛素严重缺乏症,并强烈暗示自体免疫或单致性糖尿病.
  4. 订购一个包括GAD65、IA-2和ZnT8的自体抗体板,如果这些是阴性但临床怀疑仍然很高,则考虑测试岛细胞抗体或在6至12个月内重复试验板。
  5. 如果自体抗体呈阳性,则立即启动胰岛素疗法。如果自体抗体呈阴性,但丙胺含量较低,那么考虑对MoDY等单源糖尿病进行基因测试。
  6. 通过检查TSH,自由T4,抗TPO抗体,组织转录IgA等其它自体免疫条件的屏幕,以及21-羟基lase抗体.
  7. 综合病例、疑似土地退化评估的病人或考虑进行基因测试时,请参考内分泌学。

临床医生也应该保持低门槛,在临床治疗过程不符合初步诊断的病人中重复进行自体抗体测试。 最初被归类为患有2型糖尿病的病人,如果迅速达到胰岛素要求,不尝试减肥,或者开发DKA,即使以前的测试是阴性,也应该接受自体免疫评估。

新出现的进展和未来方向

自动免疫筛查方面的进展包括开发多功能平台,同时测量多种抗体,同时提高敏感性并降低成本。 这些技术最终可能允许在诊所环境中进行点点护理测试。 对新式自动抗原和T细胞检测的研究可以通过捕捉免疫活性进一步提高诊断准确性,而自动抗体检测却错过了。 比如,测量T细胞对β细胞抗原的反应的实验可以对自体免疫过程进行更直接的评估。

在预防领域,抗CD3疗法、抗原特异性免疫素的临床试验正在探索通过筛查确定的个人推迟或防止β细胞丧失的方法。 脱脂手术成功推迟了高危个体的T1D临床的发作,这代表了一个重要的里程碑,并可能为更广泛的筛查方案铺平道路。 对于已经诊断的患者,诸如自体抗体乳头和C-peptide动能等生物标志正被用于分解疾病活动并预测免疫疗法的反应。 这些努力的目标是超越高血症反应治疗,主动保护β细胞功能。

结论

免疫缺陷综合征是诊断原因不明的超高血糖症患者的一个基本步骤。 抗受细胞抗原的自体抗体的存在,包括GAD65、IA-2、ZnT8和胰岛素,为免疫缺陷综合征过程提供了明确的证据,并区分了T1D、LADA和其他来自2型糖尿病和二级疾病的免疫调节形式。早期检测指南、保存β细胞功能并促使监测自体免疫疾病共存。通过将系统的自体抗体检测纳入常规临床评估,临床医生可以改善长期诊断不足和管理不善的人口的抗体结果。为了进一步阅读,美国糖尿病协会的护理标准为分类和诊断提供全面指导。国家糖尿病和消化和肾病研究所为患者提供自体免疫糖尿病方面的资源,最近进行的审查详细介绍了自体免疫缺陷综合征在糖尿病管理中的作用。随着筛查技术的改进和预防治疗的普及,发现自体免疫糖尿病的重要性将早于今日。