易发性在肥胖和糖尿病风险中的角色

遗传学正在从根本上改变科学家对肥胖和2型糖尿病等慢性疾病的发展和继承的理解。 虽然人类基因组提供了固定的DNA序列,但遗传机制揭示出基因活动受到环境提示的动态调控。 饮食、身体活动、压力和接触化学品都会导致对铬素的生化改变 — — 主要是DNA甲基化和肾上腺素的分泌,从而改变基因转录,而不会改变基本的遗传密码。 这些改变可能对代谢和疾病易感性产生深刻而持久的影响。 最为令人信服的是越来越多的证据表明,某些遗传学变化可以传给后世,这意味着父母甚至祖父母的生活方式选择可能影响子女、孙子和外孙的健康。 该条探讨了将遗传学与肥胖和糖尿病联系起来的机制、跨代遗传学的证据以及对公共卫生和个人化医学的影响。

分子级的遗传机制

基因标记是规定在特定细胞类型中哪些基因可被打开或关闭的调节层。

  • DNA甲基化:CpG 二核苷酸内细胞素残留5-碳位置上共价加成一个甲基组,这一过程由DNA甲基转移酶(DNMTs)催化. CpG密度高的促进区在活性基因中常被去甲基化;超甲基化一般通过防止抄录因子绑定并吸收甲基约束蛋白来消声. DNA甲基化模式在胚胎期被确立,相对稳定,但可由环境因素来重塑.
  • :平石-将DNA包装入核糖体的蛋白质-在翻译后进行修改,如:乙酰化、甲基化、磷化和无孔化. 赖氨酸残基的乙酰化(如:H3K9ac)能中和正电荷,放松铬酸并方便转录. 由己酮脱乙酰化酶(HDACs)去甲酰化可凝聚血红素并抑制基因表达. 其通体的甲基化可以根据甲基化的具体残留和程度(如:H3K4me3是活化的,H3K9me3是抑制性的)而活化.

此外,非编码RNA,如微RNA和长非编码RNA(lncRNA)引导外生修饰者进入特定的基因组地块。 例如,IncRNA可以吸收多聚体抑制复合体来压制发育基因。 这些系统共同构成了复杂的监管网络,对环境输入的反应、管弦细胞分化以及整个生命中维持组织特有的基因表达。

肥胖和2型糖尿病的遗传特征签名

肥胖和2型糖尿病(T2D)是遗传学、环境学和外科病变相互作用所驱动的复杂疾病。 病例控制研究和大群分析已经发现,代谢相关组织中可再生的外科病变。

食虫动物组织中的易发性变化

在肥胖个体的脂肪组织中,FTO(脂肪质量和肥胖相关)基因的羟甲基化与BMI和腰周增相通。FTO 活性浓度是肥胖最强的遗传风险变体之一,但遗传突变提供了一种将环境暴露与其分化表达相通的机制。同样,PPARGC1A基因的羟甲基化[(编码为PGC-1α,是线粒体生物生成的主调节器)在T2D患者的肌肉活性中被观察到。PGC-1α的减少会损害氧化代谢并导致胰岛素耐受性。附食组织在leptin(LEPEP)和diponectin(ADIPOQ) Loci 也显示出改变甲基化,导致抑制食欲信号并降低胰岛素敏感度。

泛晶体地峡中的活性分光调节

在T2D捐赠者的胰腺β细胞中,胰岛素基因促进器的羟甲基化与胰岛素分泌减少有关,对人类子岛进行的基因组全方位研究揭示出T2D与非二甲细胞之间有800多个异甲基化区域,许多存在于β-细胞功能和葡萄糖代谢的基因中,此外,在糖尿病患者的基因中增加HDAC活性[会导致他体内的口腔分泌在关键基因上脱去,如PDX1和GLUT2,使这些口腔分泌入去,并妨碍胰岛秘密反应。这些自发性缺陷不是不可逆转的;它们可以通过药理或生活方式干预而成为目标。

开发期间的全能方案拟定

健康和疾病(DOHAD)假说认为,早活接触会形成长期的代谢健康. Epigenetics为这一现象提供了分子基础.

荷兰饥饿冬季和其他流行病证据

荷兰饥饿冬季(1944-1945)是一个具有里程碑意义的自然实验。饥荒期间构想的外生生物在成年时表现出肥胖、葡萄糖不耐受和心血管疾病发病率上升。 对这些人的遗传分析显示,在印有IGF2的地蝗 以及生长和代谢所涉基因,如INSIGF、HNF4A和LEP,其影响是按性别区分的,取决于接触的孕期。冈比亚的类似调查结果显示,产妇营养的季节性变化与特别易受环境影响的基因组状动物群的变异性甲基化有关。

孕产妇肥胖、胎儿糖尿病和代际影响

肥胖症和妊娠糖尿病在全球范围呈上升趋势,给下一代留下了遗传性痕迹。肥胖母亲的子女有2–3倍的肥胖和T2D风险。在啮齿动物模型中,肥胖导致[低血压POMC基因的过甲基化[,控制着焦虑;后代表现出超强的血压和体重增益。肥胖母亲的人体胎盘组织分析显示,在 LEP、NR3C1(葡萄球体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体受体

跨代长生不老:从动物模型到人类

遗传学最具有挑衅性的方面是,获得的遗传学标记有可能传递给没有直接接触环境触发的后代——被终止] 跨代遗传学继承[TEI],这就要求遗传学标记能够避开通常抹去它们的两大重编事件:在 ⁇ 和原始细菌中。

鹿特丹研究的有力证据

亚维亚亚亚麻(Avi)基因上游的A型粒体(IAP)反转;它的甲基化状态决定了外衣颜色和肥胖。喂养怀孕的水坝的饮食会由甲基供体(叶酸、维生素B12、胆碱和β)补充,改变甲基化状态,产生瘦小的棕色后代。这种影响可以通过多代人来持续,表明母体饮食会影响孙子的外形。 同样,怀孕的老鼠接触内分泌干扰物-温克洛佐林会对男性生育力、肥胖和胰岛素耐受性产生跨代影响,至少三代人都会对精子进行DNA甲基化。

人类证据:挑战和障碍

由于长世代、遗传混乱和伦理限制,人类TEI更难研究。瑞典的 Överkalix研究发现,祖父在发育缓慢期间(大约9-12年)的食物供应情况预测孙子(但不是孙女)的心血管死亡和糖尿病风险。这些与性别不同的跨代关系与遗传性传染是一致的。最近,研究发现,肥胖男子精子的与瘦弱男子的DNA甲基化不同,这些基因的分布图涉及食欲调控和神经发育的改变。这些痕迹是否传给后代和影响代谢结果,目前仍在调查之中。 目前的共识是,TEI发生在人类身上,但可能仅限于少量洛克,大多数特征在重新规划过程中被去除。

扭转遗传学标志:干预和治疗

与固定基因突变不同,遗传学的分泌特征是动态调节和可改变的。 这种可逆性为预防或治疗肥胖和糖尿病提供了治疗机会。

生活方式和营养干预

饮食和锻炼仍然是进行外生改造的最有力工具. A 地中海饮食 富含多酚、蛋白-3脂肪酸和纤维的多肽和系统炎症的甲基化,在PGC-1α促进器[IFNG、TNF和IL6中,通过补充外生橄榄油和坚果,使甲基化程度下降IFNG和系统炎症减少. 常规体育活动还诱发急性和长期性遗传性变化:运动后,肌肉细胞增加 在PGC-1α促进器上进行血栓化作用的增强,对肥胖严重的个人进行临床手术,使PLT-F的亲缘性改变,[PLTF-LTLUX]。

药理学和基因编辑方法

抑制DNMT(如:氨基乙酰胺、十氯乙酸等)或HDAC(如:活性激素、罗米德平)的药物,目前被批准用于癌症,并正在探索用于代谢疾病。在老鼠模型中,HDAC抑制剂[,如亚氧基氨酸(SAHA),能提高胰岛素的敏感性,减少肝固化,降低血糖分泌;而低血糖,但是,由于广泛的外源变化而造成的系统性副作用仍然是一个令人关切的问题。

伦理、法律和社会影响

如果可以继承遗传性标记,后果就超越个人,而延伸到后代。这提出了关于代际责任的深刻伦理问题[。公共卫生政策可能需要考虑母子保健对孙子的长期影响。例如,确保女孩和年轻妇女在怀孕前得到充分营养,可以产生跨代回响的利益。同时,存在着绝症宿命论——认为一个人的代谢命运在生命早期就已经封住。由于该遗传基因仍具有可塑性,因此任何年龄的干预都仍然有效。明确的沟通是必不可少的。

隐私问题也出现了:如果直觉性特征分析能够预测几代人之间的疾病风险,那么谁应该能够获得这种信息? 保险人或雇主可能会歧视具有"高风险"直觉性模式的个人,尽管单自觉性特征的预测力仍然有限。 监管框架需要平衡直觉性医学的希望与个人权利的保护。 最后,研究人员必须确保不同人群的直觉性研究不会加剧健康差距或导致对某些群体的污名化。

未来方向和临床翻译

随着实地的成熟,几种途径都带来了希望。血液或唾液中的遗传生物标记[可以在临床症状出现之前及早发现代谢风险。例如,甲基化在PPARGC1A[或ABCG1[](参与脂质代谢),对事件T2D显示出预测值。大型纵向研究,如Epigenome-Wide协会研究,将改进这些特征。此外,将流行病学数据与基因组学、抄录组学和多相组学(多相组学)结合起来,将提供一个系统层面的疾病病理学认识。

在治疗方面,将生活方式干预与定向的先天性药物或基于CRISPR的编辑相结合,可以打破肥胖和糖尿病的代际循环。 临床试验正在测试HDAC抑制剂,以治疗非酒精脂肪肝病和胰岛素抗药性。 最后,开发 绝食钟[——基于DNA甲基化的生物年龄衡量标准——可有助于监测干预的有效性并预测长期健康结果。

结论

遗传学揭示出环境与基因组之间的动态联系,解释了生活方式和早期接触如何决定肥胖和2型糖尿病的风险。 通过DNA甲基化、整形变异、非编码RNA、饮食、压力和毒素,可以重新编程基因表达在脂肪、肌肉和胰腺等关键代谢组织中。 流行病学研究和动物模型的证据强烈表明,这些遗传学变化可以继承,将风险传至几代人。 虽然人类的跨代继承机制仍在被阐明:[健康营养、避免肥胖环境以及早期生活方式干预不仅可以保护个人,而且可以保护他们的后代。 随着遗传生物标记和治疗的进步,人们确实有希望预防和扭转肥胖和糖尿病的代相传,从而开创了个性化和预防性医学的新时代。

进一步读取: 自然回顾关于跨代遗传遗传学的文章; 遗传学中心关于遗传学和疾病的概述[;] 对在普布迈德进行儿科手术后遗传学变化的系统审查[]; 卫生组织关于肥胖症的概况介绍。