遗传易感性测试已成为预防医学中的一个关键工具,特别是对于某些疾病有强烈家庭历史的个人而言。 通过分析特定的遗传标记,临床医生可以估计一个人在遗传性乳腺癌和卵巢癌、林奇综合征、家庭高胆固醇症等疾病中的生命风险。 这一测试超越了被动治疗,而转向主动、个性化的护理,从而可以更早地干预,从而挽救生命。 但是,将这些测试纳入常规实践中需要仔细考虑好处、局限性和道德保障。

了解遗传可感性测试

什么是遗传可测性测试?

遗传易感性测试检查一个人的DNA是否为遗传变体(也叫突变或多态),这些变体与某些疾病的发展风险增加有关。 诊断测试证实了症状个体的某种状况,但与诊断测试不同,对无症状者进行易感性测试以揭示其倾向性。 测试通常以血液、唾液或颊状分泌样本进行,DNA被测序或基因型以寻找已知的风险相关变体。

遗传可接受性测试的类型

  • 单基因测试: 专注于一个与特定条件紧密相联的基因,如乳腺癌和卵巢癌的[BRCA1和BRCA2]MLH1],MSH2,MSH6],和林克综合症的PMS2]。
  • 基因板: 同步分析多基因,常被特地适合特定疾病类别(如遗传性癌症板,心肌病板,或心律不适板等).
  • 外出或基因组测序:[ 一种比较宽泛的方法,它读取了编码或整个基因组,当家族史表明遗传综合征但致病基因不明时有用.这种方法还发现了偶然的发现—— 可能表明其他情况的风险的不预期的变体.
  • 致病风险分数(PRS):一种正在形成的将许多常见变体的影响相加的新型,每个变体都有小效果,用来计算冠状动脉疾病,2型糖尿病,或乳腺癌等复杂疾病的累积风险估计.

谁被认为是“高风险”?

高风险人群通常包括以下一种或多种情况的个人:

  • 初等亲属(父母、兄弟姐妹、子女)在幼年时被诊断为遗传性疾病。
  • 同一侧家庭的多位家庭成员患有同一种或相干癌症.
  • 已知病原变体,在家庭成员中被识别.
  • 某些癌症的亲身经历,发生在异常年轻或罕见的年纪(如男性乳腺癌,双边癌症,或多发性初级癌症).
  • 具有较高载体频率的特定基因变种的民族背景,如阿什克纳齐犹太祖先为BRCA[]突变.
  • 存在特定的临床特征(如多发性结肠道多发性多发性,早起性冠状动脉疾病),说明遗传性先发性.

高风险人群的福利

早期发现和监视

当发现基因易感性时,医疗保健提供者可以比标准指南早几年启动强化筛查协议。 例如,患有BRCA[突变的妇女开始于25-30岁进行乳房核磁共振和乳房X光检查,并可能更早开始卵巢癌监测。 林奇综合征高危患者从20-25岁开始每一至两年接受结肠镜检查。 这种早期监测在更早、更可治疗的阶段检测肿瘤,结果显著改善。

减少风险的干预措施

遗传倾向性知识可以让患者考虑降低风险的医疗或手术选择。 患有BRCA1突变的妇女可以在完成生育后选择预防性的双边乳房切除和唾液切除术,这样可以使乳腺癌和卵巢癌的风险降低90%或更多。对于家庭高胆固醇症,早期的静脉疗法可以防止过早心血管事件。生命体格的改变 — — 如增加体育活动、饮食变化和戒烟 — 也可以根据遗传风险特征来进行。

知情计划生育

遗传易感性测试的结果可以指导生殖决定,个人可以进行产前测试、植入前遗传诊断或捐献者花瓶来避免传递已知的病原变体,连带测试——向有危险的亲属提供试验——使可能不知道自己风险的家庭成员受益,这种方法证明在发现遗传性癌症综合症或遗传性心脏疾病的家庭中的其他携带者方面非常有效。

心理和赋权福利

尽管了解风险升高可能令人感到不安,但许多患者报告说,了解自身状况会减少不确定性并使他们能够采取主动措施。 2020年的系统审查发现,接受遗传癌检测的大多数个人不会经历长期不良心理后果,特别是在获得充分基因咨询的情况下。 拥有具体行动计划的赋权感往往会超过最初的焦虑。

为了全面概述在临床实践中如何应用基因测试,疾病控制中心的基因组学和精密公共卫生办公室[为病人和提供者提供了极好的资源。

挑战和道德考虑

隐私和数据安全

遗传信息具有独特的敏感性,不仅能识别个人,而且还能揭示生物亲属的信息;对数据被违反、未经授权获取或被滥用的关切是合法的;在美国,2008年的《遗传信息不歧视法》禁止健康保险人和雇主利用遗传信息拒绝保险或歧视雇用、晋升或解雇;但是,遗传信息不涵盖人寿保险、残疾保险或长期护理保险;在检测前应告知患者这些差距;还必须选择遵守严格数据隐私标准的实验室和诊所,如《健康保险可携带性和问责法》所要求的实验室和诊所。

心理影响

接受高性突变的积极结果会引发焦虑、抑郁或“担心预期 ” 。 不确定性即使有消极结果也依然存在:对已知家庭突变的消极测试确实令人放心,但如果没有已知的家庭变异(即没有找到病原变异),则消极结果不排除遗传风险 — — 其他遗传或环境因素可能仍然在起作用。 这种模糊性可能难以理解。 由董事会认证的遗传顾问进行强健的测试前和测试后基因咨询对于帮助患者了解结果的含义、管理情绪反应和作出知情的决定至关重要。

遗传歧视

尽管GINA的保护,但歧视,尤其是人寿保险方面,仍然令人关切。 全国遗传咨询协会2022年的一项调查发现,40%的遗传性癌症风险者担心保险歧视,有些人因此避免检测。 倡导团体继续推动更广泛的反歧视立法。 患者应该明确了解这些问题,并有权选择支付外购费用,而不是使用保险,如果他们希望保持更多的隐私的话。

知情同意和咨询

伦理遗传测试需要真正的知情同意。 这意味着患者必须了解测试的目的、可能的结果(阳性、负性或不确定意义的变体),限制、对家庭成员的影响以及侵犯隐私的风险。 基因咨询师接受过培训,以非定向方式提供这些信息,让患者自愿决定。 美国医学遗传学和基因组学学院(ACMG)建议所有基因测试都提供测试前咨询,并在测试后咨询中披露结果。

公平和获得

遗传易感性测试仍然不均匀,在高收入国家和有私人保险的个人中,这种测试往往比较容易获得,种族和族裔少数群体在基因组数据库中的代表人数不足,导致自愿接受调查结果的比率较高,风险估计的准确性也较低,生物库多样化和增加来自代表性不足背景的遗传顾问人数的努力正在进行,但差距仍然存在,保健系统必须努力确保遗传医学不会扩大现有的健康不平等。

不确定意义的备选案文(VUS)

VUS是一种基因变化,尚未被归类为良性或致病性. VUS结果并不表明风险增加,但可能会令患者感到沮丧和焦虑. 实验室根据新的证据定期将VUS重新分类,因此应该鼓励患者回到基因诊所进行更新. ACMG建议临床医生在VUS重新归类为致病性或良性时重新接触患者,但这种结果并不总是一致的. 披露时对VUS含义的清晰沟通可以缓解混乱.

为了指导道德考虑,美国人类遗传学学会为临床医生和研究人员提供了详细的政策说明和资源。

测试前、测试期间和测试后的实际步骤

试验前遗传咨询

在进行基因测试之前,个人应会见基因顾问或受过遗传学培训的保健提供者。

  • 深入审查个人和家庭医疗史.
  • 讨论现有的测试方案,包括哪些具体基因或面板最合适。
  • 解释可能的结果及其影响。
  • 评估患者的情绪准备状态和支持系统。
  • 解决保险的覆盖面和自付费用(如果相关的话)。

选择测试实验室

并非所有实验室都是平等的。 临床医生应该推荐CLIA认证和CAP认证的实验室,以确保质量和准确性。 许多学术医学中心提供内部测试,而Invitae、Ambry遗传学和彩色基因组等商业实验室也提供测试服务。 选择可能取决于包括的基因、周转时间和定价。 患者应该知道任何直接对消费者(DTC)选项;DTC测试可以提供一些风险信息,但往往缺乏对高风险人群必要的临床级解释和咨询支持。

试验后后续行动

在收到结果后,一项结构化的后续计划至关重要:

  • 有利结果: 制定个性化预防计划,包括检查时间表、减少风险手术、药物和生活方式改变。
  • 不良结果(当存在已知的家庭变体时): 标准的人口筛选一般是适当的,对于这一具体条件不需要进一步的遗传测试。
  • 不良结果(当不知道家庭变体时): 没有病原变体并不能消除遗传风险,患者仍应遵循基于家庭历史的筛选建议.
  • VUS:解释仅基于VUS不建议采取临床行动。 计划在1至2年中进行后续检查以检查重新分类。

心理支持

许多遗传学诊所可以接触专门从事遗传风险的精神健康专业人员,支持群体,如FORCE(我们癌症风险增强能力),可以将病人与面临类似经历的其他人联系起来,遇到严重痛苦的病人应被转诊咨询或治疗。

遗传可测性测试的未来方向

多种风险分数和人口筛选

高性病突变的单基因测试仅仅是开始。 多基因风险分数(PRS)结合了上千种常见变体来估计冠状动脉疾病、2型糖尿病和乳腺癌等复杂疾病的风险。 包括英国生物银行在内的大规模研究正在验证不同人群的性病诊断。 未来,性病诊断分数可能被纳入常规初级护理,以分解风险并指导预防策略。 比如,高性病诊断分数(PRS)可能会促使早期的静脉疗法和主动生活方式干预,而低性病诊断分数则可能允许更不密集的筛查。

与环境和生活方式因素相结合

遗传易感性并不是孤立的;环境暴露、饮食、运动和药物与基因变异相互作用。 “接触”领域旨在衡量一生中的所有接触。 将基因组数据与可穿戴传感器、电子健康记录和行为数据结合起来,将可实现真正的个性化风险模型。 机器学习算法可以集成这些多样化的数据集,生成随着人的年龄变化而变化的动态实时风险估计。

液体活体检测和早期检测

多种癌症早期检测(MCED)测试,如Galleri测试,分析了血液中无细胞DNA的循环,以识别任何组织产生的癌症信号。 尽管严格来说不是易感性测试,但这些工具可以检测无症状个体特别是高遗传风险个体的早期癌症。 将基因易感性测试与年度MCED筛查相结合,可以将癌症护理从治疗转移到早期截取。

基因治疗和减少风险

对于具有高变性突变的个人,基因编辑技术,如CRISPR,有可能在发病前纠正潜在的突变,虽然这仍然在实验中,但对于镰状细胞疾病和β-地中海贫血等某些情况,临床试验正在进行中,对于遗传性癌症综合症,研究中正在探讨能否在高危携带者预防环境中使用有针对性的疗法,如用于]BRCA-肿瘤的PARP抑制剂。

扩大测试的道德框架

随着测试的更全面和易被利用,伦理框架必须逐步演变。 “偶然发现”的概念随着基因组测序而变得更加复杂,这不可避免地暴露出与原始指示无关的病情风险。 ACMG目前建议将73个与医疗可操作条件相关的基因的检测结果退回,而不管测试原因如何。 正在进行的关于儿科检测、直接对消费者营销以及患者死亡后结果归还给家庭成员的辩论将决定未来政策。

结论

遗传易感性测试已经改变了对高风险人群遗传条件的管理。 通过识别风险高的个人,医护人员可以实施有针对性的监控、预防性干预以及基于家庭的级联测试,降低发病率和死亡率。 但是,只有以道德标准进行基因测试,才能实现基因测试的全部承诺:确保知情同意、保护隐私、获得咨询以及所有人群都能公平获得。

随着研究不断完善多源风险分数,整合多相数据,开发新型预防疗法,遗传检测在主流医学中的作用只会增加。 临床医生、病人和决策者必须共同努力,建立一个系统,利用遗传信息增强个人的能力 — — 而不是歧视或制造焦虑。 对于高风险人群来说,信息是明确的:知识才是力量,特别是在健康方面。

补充阅读时,国家癌症研究所的遗传学网页[提供了遗传癌症综合症和检测指南的详细信息。 对于心血管遗传学,[美国心脏协会的资源[是一个极好的起点。