了解免疫检查点和自发性胰腺炎

免疫系统是长期炎症,免疫系统以胰腺组织为靶向,导致纤维化、外分泌功能障碍,有时内分泌衰竭。 与胆石或酒精所引发的急性胰腺炎不同,胰腺炎是胰腺内自耐性的崩溃。免疫系统依赖于激活病原体与克制之间的微妙平衡,以防止自毁。免疫检查站是这种平衡的核心,起到分子制动的作用,使自活T细胞保持了控制。 当这些制动失效,或者环境或遗传因素干扰检查信号时,胰腺炎变得容易受到免疫补救的损害。 了解免疫检查站如何监管胰腺自律为保留胰腺功能而又保持保护性免疫的定向疗法开辟了途径。

什么是"Imune"检查站?

免疫检查点是T细胞、抗原细胞和其他免疫细胞上表达的表面受体,它们作为T ⁇ 细胞活化的负调节器,防止过量的免疫反应会损害健康组织,最广泛研究的检查点是细胞毒性T ⁇ 淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA ⁇ 4)、编程细胞死亡蛋白1 (PD ⁇ 1)、其胶片和PD ⁇ L1. CTLA ⁇ 4与共刺激受体CD28竞争,以约束抗原活化细胞的CD80/CD86,提高T ⁇ 细胞活化的门槛。PD ⁇ 1,在与PD ⁇ L1或PD ⁇ L2绑定后,发出抑制细胞在外围组织中活动信号。其他几个检查点,如LAG ⁇ 3、TIM ⁇ 3和TIGIT,也有助于免疫管制。

这些监管途径不仅仅是被动障碍;它们积极塑造免疫回旋。 在胸腺中,CTLA ⁇ 4有助于在负面选择时消除自反应T细胞。 在外围,PD ⁇ 1/PD ⁇ L1相互作用对于在表达自抗原水平低的组织中保持耐受性至关重要。 没有这些检查站,逃避中央耐受的T细胞能够存活、扩张并调解器官的自体。 胰腺具有内分泌和外分泌双重功能,因此对此类攻击特别敏感,因为胰腺细胞的再生能力有限,长期发炎导致纤维再生。

免疫自闭症:免疫容忍的分解

免疫性胰腺炎分为两种亚型:一类是IgG4-相关疾病,而二类是颗粒细胞性上皮炎。两者都涉及CD4+和CD8+T细胞对胰腺的渗透、宏phages和等离子细胞。在一型AIP中,血清IgG4水平升高,淋巴质渗入致结膜纤维化症是典型的。二型AIP显示出了管性上皮炎的中皮炎。尽管有这些差异,两者都有一个共同的主题:胰腺微生物中免疫调节的丧失。

胰腺表达出许多组织特有的自体抗原,如碳酸酐II、克托费尔林和胰腺分泌锥虫抑制剂。在健康个体中,免疫检查站阻止识别出这些抗原的T细胞产生破坏性反应。在AIP中,调节机制失效。胰腺淋巴结中的腺细胞可能会出现自体抗原,而缺乏足够的共振信号,从而将平衡推向活化。通常由PDXX1控制的TX细胞受体信号持续,导致扩散和细胞皮释放。 由此产生的内膜分泌、肿瘤坏死因子α和间丘金 ⁇ 17会损伤阴道细胞、激活纤维素并持续发炎。

监管T单元的作用

调节T细胞(Tregs)是CD4+T细胞的一个专门子集,表达出高水平CTLA ⁇ 4,对免疫顺位抑制至关重要. 特雷克通过接触-依赖机制抑制效应T细胞,并分泌IL ⁇ 10和TGF ⁇ beta等抑制细胞. 腺炎中,Treg功能经常受损. 研究表明,AIP患者的Tregs表现出抑制能力下降,FOXP3. 这种缺陷可能出自CTLA ⁇ 4信号不足或下游间列克因 ⁇ 2 剥夺. 因此,增强Treg活性的抑制剂具有治疗意义.

泛丙型自动免疫的关键免疫检查站

CTLA ⁇ 4:T ⁇ Cell活化的守门人

CCLA ⁇ 4在Tregs上具有构象性,在激活后被诱发在常规T细胞上,其主要作用是控制早期T ⁇ 细胞反应的振幅. CTLA ⁇ 4在胰腺中限制了自反应T细胞的扩张,这些细胞在排出淋巴节时会识别出腺素抗原. CTLA ⁇ 4基因中的多态性与亚洲人群的自体免疫胰炎的易感性相联. CCLA ⁇ 4缺乏鼠标模型发展出致命多器官自体免疫,包括胰腺炎,低估了它的非红后的作用. 正在探索模仿或增强CTLA ⁇ 4功能的治疗剂-如CTLA ⁇ 4 ⁇ -Ig聚蛋白(即:batacept)-在AIP中恢复耐受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受

PD ⁇ 1和PD ⁇ L1:泛阴微环境中的周边容忍

PD ⁇ 1在活化的T细胞,B细胞和NK细胞上被表达出. 它的通接力PD ⁇ L1和PD ⁇ L2在胰岛细胞,腹腔细胞上被提高调节,在炎症发作时会渗入肌细胞. PD ⁇ 1/PD ⁇ L1轴作为胰腺内的关键检查点,限制了T ⁇ 细胞效应器在可能损伤地的功能. 在自体胰腺炎中,PD ⁇ L1在胰腺上会被削弱,削弱这种阻塞. C反之,在实验模型中,PD ⁇ L1在胰腺组织上被强制表达会减弱T ⁇ 细胞的渗透并保存出血功能. 这些模型中的PD ⁇ 1会加剧疾病,确认其保护作用.

癌症免疫疗法的临床观察为PD ⁇ 1的重要性提供了显著的证据。 用PD ⁇ 1抑制剂(如:nivolumab、pembrolizumab)治疗的患者可以发展出免疫性不良事件,包括自体免疫胰炎。 检查站抑制剂引起的胰炎发病率相对较低,但可能很严重,唇酸酶和酰胺酶含量较高,图像检测结果类似AIP。 这一副作用源于PD ⁇ 1在前已存在的自体T细胞上消除了被调解的抑制,凸显出这一检查站对于维持胰活性耐受性至关重要。

LAG ⁇ 3, TIM ⁇ 3, 和TIGIT: AIP中的新检查站

除了CTLA ⁇ 4和PD ⁇ 1之外,其他检查站也有利于胰腺免疫调控. LAG ⁇ 3将MHC二级结合起来,亲和度高于CD4,抑制T ⁇ 细胞活化并推广Treg功能. TIM ⁇ 3与galectin ⁇ 9相互作用以诱发T ⁇ 细胞耗竭. TIGIT与CD226竞争,用于装入抗原的CD155. 在自体胰腺炎中,这些检查站在渗入T细胞上的表达方式被改变. 一些研究报告称,AIP活体中的CAG ⁇ 3和TIM ⁇ 3在CD8+细胞上提升了,可能反映了一种已耗尽或被压制的型态,不足以控制炎症. 以激动剂作为目标,这些检查站有可能增强抑制信号,代表未来的治疗策略.

将检查站与泛氏损害挂钩的机械途径

当免疫检查功能受损时,下游的几个途径会助长胰腺病理学. 第一,不受限制地T-细胞活化导致亲炎细胞细胞细胞的过量生产. 肿瘤坏死因子-α直接通过TNFR1信号诱发肠道细胞细胞活化. Interferon-gamma在胰细胞上引起MHC一级和二级的活化,增加细胞毒T. Interleukin-17新入细胞的能见度,并通过激活胰腺细胞细胞活化而促进纤维化. 第二,由于检查信号受损,降低了低细胞活化的门槛,使得通常保持休眠的克隆人能够扩大. 第三,缺乏抑制信号允许长期存活,因为PD- 1延断电通常通过Fas-和Bim-依赖途径促进效应细胞的流行化. 缺陷检查功能降低Treg竞争I-L-X-自活化细胞的能力,导致增压细胞的活性循环,导致增压细胞的累积性循环。

以自体免疫性胰腺炎的免疫检查站为目标的治疗方法

动能和生物

恢复或扩大检查信号为AIP提供了逻辑治疗. Abatacept(CTLA ⁇ 4 ⁇ Ig)在风湿性关节炎中表现出了功效,并且正在自体膜胰炎中进行研究. 通过阻塞CD28共振,受发受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受受

组合战略

由于AIP涉及多个检查站,所以可能需要采取组合方法。 比如,低剂量受体与PD-L1激动剂相结合,可以提供早期(CTLA ⁇ 4)和晚期(PD-1)抑制。在1型糖尿病的老鼠模型中,CTLA ⁇ 4Ig和PD-L1Ig结合治疗比两种药物都有效预防疾病。 将这种治疗转至AIP需要小心地进行治疗,以避免过度抑制和增加感染风险。 另一种策略涉及将检查站激动剂与致病效应细胞耗竭相配合,使用rituximab(抗CCD20)等剂,在Ig4 ⁇ 相关疾病中已经显示出好处。 Rituximab减少B-细胞抗原的表达和自抗体生产;然后,检查站激动剂可以重新建立T-细胞耐受性,在B-细胞耗尽后可能丧失。

应对检查站炎症的矛盾

癌症免疫疗法的兴起造成了一种临床悖论:阻碍免疫检查站的药物可造成我们所寻求预防的自体免疫损害。 检查点抑制剂-由胰腺炎引起的胰腺炎(CIP)发生在抗性PD ⁇ 1/PD ⁇ L1剂的1⁄5%患者身上。管理通常涉及阻断检查点抑制剂、辅助护理,在严重情况下还包括皮质固醇。对于患有自体免疫胰腺炎的患者,对于患有发作癌症的自体免疫胰腺炎的患者,使用检查站抑制剂的决定特别微妙。一些临床医生考虑预防使用低剂量CTLA ⁇ 4 ⁇ Ig或PD ⁇ L激动剂,以减少胰腺炎,同时保留抗肿瘤免疫。这一管理仍然具有实验性,但强调需要预测患者在CIP中面临危险的生物标记。对于CTLA ⁇ 4或PD ⁇ 1多态的基因筛选,以及评估基线T ⁇ Cell累体组成,可能有助于识别高风险个体。

未来方向和未回答的问题

尽管取得了显著进展,但许多问题依然存在。为什么有些检查站缺陷的人会发展出AIP,而另一些人则保持健康?答案可能涉及环境触发因素,如感染或毒品接触,在监管机制最薄弱的时候,这些触发因素会增加胰腺抗原的表达。胃-pancreas轴是另一个新兴领域:微生物体的改变可能影响当地的免疫语气和检查站表达。使用与AIP病人免疫细胞相嵌入的人性化小鼠的临床研究可以澄清哪些检查站最为关键。AIP病人的胰腺活性细胞RNA排列顺序显示,有不同的TX细胞耗竭方案渗入。用检查器而不是阻塞器瞄准已耗尽的T细胞是一种范式转变,它与治疗自体免疫一致。

生物材料和基因疗法提供了替代的传播途径。装有PD-L1或CTLA-4-Ig的纳米粒子可以针对胰腺特异性标记使用表面抗体来进行胰腺组织,并尽可能减少系统性免疫抑制。 同样,丙烯特异性促动剂下的与病毒有关的病毒载体编码检查站接头棒可以提供长期的局部表达。 这些方法仍然处于早期开发阶段,但有望实现持久和精确的免疫调制。

结论

免疫检查点对于防止胰腺自发性损伤是必不可少的。CTLA ⁇ 4,PD ⁇ 1/PD ⁇ L1, 以及其他调节分子在T ⁇ 细胞活化和作用的不同阶段发挥作用,以维持自耐。在免疫性胰炎中,检查点信号的缺失使得T ⁇ 细胞对胰腺和输液细胞产生破坏性反应。理解这些机制已经导致有针对性的治疗,旨在恢复而不是抑制免疫。检查点激动剂,如巴塔受体和PD ⁇ L1聚蛋白,是一种新的治疗类型,可以提供比广泛的免疫抑制更好的长期效果。与检查点抑制剂的平行经验加强了这些途径的功效和对患者的认真分泌的需要。继续调查胰腺免疫微生物、遗传预分泌和重组方法将提高我们保护胰腺的能力,同时保持免疫能力。

关于免疫检查站对自体免疫疾病的影响,详见国家医学图书馆关于调节T细胞和CTLA ⁇ 4的审查。 关于检查站抑制剂引起的胰炎的详细情况,见《肝脏病理学杂志》[。