了解岛细胞移植

岛细胞移植是选择1型糖尿病患者的一种强有力的治疗选择,这些患者在接受糖检和严重缺血后会感到不自觉,该程序涉及用酶消化和密度梯度净化方法将已死亡的捐献者胰脏中胰岛素保密β细胞隔离,然后注入接受者的出入口静脉。一旦在肝脏中被放置,岛粒被活塞并开始分泌胰岛素,以应对葡萄糖分泌,部分恢复了内生糖分泌调节。2000年首次公布的埃德蒙顿协议表明,在许多接受者中,无克兰素免疫抑制机制可以实现持续的胰岛素独立。然而,从合作岛移植登记处得到的长期后续信息证实,大多数患者最终需要补充胰岛素,尽管严重的下游细胞事件明显减少。 尽管存在这些局限性,但移植仍能极大地提高生活质量,减少糖尿病相关发病率,并且仍然是对经过精心选择的1型糖尿病患者的宝贵治疗。

免疫抑制药物的作用

移植的黄蜂的长期生存受到两种不同的免疫过程的威胁:全真性(Allrejection),在这种过程中,接受体T细胞识别出捐赠者抗原,以及反复出现的自体免疫,在这种免疫中,原有的对β细胞的自体免疫反应被重新点燃。免疫抑制药物对于减缓两种途径都是不可或缺的。 这些药剂干扰了淋巴细胞活化、扩散和效应器功能,主要针对的是调解细胞排斥的T细胞。如果没有适当的免疫抑制,通常在几天到几周内就发生肝脏破坏。 中心挑战是在达到足够的免疫抑制,以保护这些细胞的同时,保持足够的免疫能力,防止严重的感染和恶性。 现代免疫抑制协议已经通过综合疗法和个体化的治疗来平衡这些相互竞争的需求。

拒绝和免疫抑制目标机制

抗原的抗原由接受者的抗原细胞(APC)处理后,在次级淋巴器官中呈给天真的T细胞,这种抗原开始被拒绝。 成本模拟信号——例如CD28与CD80结合或CD86与APC结合——是T细胞完全活化所必需的。激活的T细胞然后扩散,分化成细胞毒作用物,产生炎症细胞皮,从而吸收内生免疫细胞。免疫抑制药物在多个点打断这种级联:细胞内抑制剂(tcrosolimus, Ccyclosporine)通过抑制NFAT的核分泌来阻断间列克宁-2和其他细胞皮的转录;mTOR抑制生长因子扩散;抗原活性剂(mycophenolate mofetil)抑制淋巴细胞中去纯合成;生物剂(polyclonalal或单克隆抗体)去聚或阻断特定细胞分泌物。

岛移植中常用的免疫抑制药

目前的协议采用两阶段办法:通过手术使诱导疗法削弱早期免疫反应,然后继续无限期地进行维持疗法,以防止长期拒绝。

介绍代理人

抗热细胞克洛布林(ATG): 从兔子(或马)中提取出的一种多克隆抗体制剂,通过补充依赖的分解和吸血作用来耗尽T细胞. ATG在移植时开始的几天内进行静脉注射,对减少初始的拒绝浪潮非常有效,但注入反应(发酵,收缩,取出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出出

Basiliximab:[ 活化T细胞上表达的一对IL-2受体α链(CD25)的一对偶克隆抗体. 活化T细胞通过阻塞IL-2绑定来防止T细胞扩散而不会引起广泛的淋巴细胞耗竭,一般是容忍的,其输液反应较少,免疫抑制更深,因此在免疫风险较低的患者中成为首选的诱导剂.

Alemtuzumab: 人性化单克隆抗体,针对CD52,T和B细胞上表达出表面抗原,自然杀手细胞和单细胞. Alemtuzumab产生快速而持续的淋巴,往往持续了多月. 虽然有效防止排斥,但相关的感染风险较高,在岛内协议中也使用较少. 一些中心只为高风险的受体,如那些有先敏或再移植的受体.

维修代理

氯辛氨酸抑制剂(CNIs): 塔克罗利穆斯和环球螺旋柱分别与细胞内免疫素(FKBP12和环菲林)结合并抑制钙素,这是活性T细胞脱磷酸核因子所需的依赖钙磷酸酶,这使NFT无法进入核糖体并驱动IL-2、IL-4和其他细胞基因的复制。在大多数岛内方案中,塔克罗利穆斯是CNI的首选,因为它显示出与β细胞功能相比,其毒性更大,而且代谢性更受欢迎。但是,氯化萘具有内在遗传性:它们损害β细胞的胰岛分泌分泌,促进子组织胰岛素抗耐受性。慢性CNI的使用还会导致肾毒性,这在糖尿病患者中尤其涉及经常存在肾功能障碍。

mTOR抑制剂: Sirolimus和everolimus与FKBP12相接并抑制了rapamycin(mTOR)的机械目标,一种融合生长因子信号并调节细胞循环进化的静脉/通心血管酶。通过对IL-2的响应而阻断T细胞增生,mTOR抑制剂与CNIs协同作用。 Sirolimus是埃德蒙顿协议的基石,仍然被许多维修系统所使用,经常与低剂量的取血杆菌相结合来减少CNI的暴露。然而,Sirolimus与口溃疡、高利皮炎、血球通和缓伤愈合有关。 Everolimus,半衰期较短,正作为一种替代方法而日益受欢迎。

抗扩散剂:[ 邻苯基甲酸(MMF)及其活性代谢物中含有的邻苯基酸选择性地抑制胰岛素单磷酸脱氢酶,这种酶对于淋巴细胞中去新基苯基核苷酸合成至关重要。这种阻断了T和B细胞的增生,没有氯化萘的肾毒性。 MMF常被用作与塔克罗利穆斯一起进行维持疗法的组成部分,从而能够降低CNI剂量。 常见的副作用包括肠胃不耐受症(腹泻、恶心)、白血球菌和贫血。

甲状腺素 青霉素 丙酮和甲基丙酮通过抑制核因子克帕B(NF-同B)并诱导淋巴细胞杆菌来产生广泛的抗炎作用,不过,皮质素具有明显的糖尿病性,会损害胰岛素分泌,促进葡萄糖原分泌,并引起胰岛素抗药性,在岛移植中,将类固醇的使用减少到最低限度或完全消除,以保护β细胞功能。无固醇协议现在已是标准,尽管短期低剂量类固醇可用于急性排斥或抗乳化疗法。

上岗治疗与赡养治疗

诱导疗法在移植后立即提供短暂而激烈的免疫抑制期,而此时的抗体活性与急性排斥的风险最高。诱导剂的选择取决于受体的免疫风险状况。低风险受体(第一次移植、低面板活性抗体)通常会得到basiliximab,而高风险患者(前移植、敏化、自体免疫共症)则可能获得ATG。然后,通过结合剂,主要是塔克罗利穆斯和MMF或tcrolimus以及Salolimus,开始进行维持疗法。药物水平的监测以达到目标分泌浓度,例如,在第一年,Tacrolimmustrolleroughs为5-10纳克/毫升/毫升,然后被粘住到3-6纳克/毫升。目的是使用最低有效剂量,保持分泌物功能,同时将毒性降低。许多中心还纳入了对捐助者抗体的年度评估,并在研究环境中进行活体测量,以指导免疫调节。

挑战和考虑

长期免疫抑制具有重大风险,必须与患者协调认真管理.

感染

常见的病毒病原体包括细胞瘤病毒、BK多瘤病毒和Epstein-Barr病毒;后者可以驱动移植后淋巴病;细菌感染——特别是尿道感染、肺炎和伤口感染——也有所增加;口腔出血和入侵性过敏等真菌感染发生在免疫压力较大的病人中;标准预防包括:细胞瘤病毒(特别是在血清阳性捐助者的CMV-血清反应接受者中);三甲基丙胺-硫代辛醇;高风险病例中的抗菌剂;Routine病毒负荷监测(如:CMVDNAemia)允许在临床疾病发作前先发先发治疗。

恶性

免疫抑制下免疫监测不力,可提高某些癌症的风险。皮肤癌(平面细胞癌、玄武细胞癌)最为常见,其次是非霍克金淋巴瘤(通常与EBV有关)和卡波西沙科马。 累积免疫抑制照射与癌症风险相关,因此随着时间的推移将药物剂量降到最低是审慎的。 患者应接受年度皮肤病检查、常规癌症筛查和适当的疫苗接种(避免活疫苗 ) 。 预防破伤风治疗是通过减少免疫抑制、使用利他(rituximab),以及必要时进行化疗来管理。

肾毒性

卡尔克宁林抑制剂会导致动脉收缩、管子损伤和渐进性间质纤维化。 在具有先发性糖尿病肾上腺炎的岛移植接受者中,CNI毒性可以加速肾功能的下降。 保持肾功能的战略包括使用较低的CNI槽靶,将CNI与MMF结合,以便降低剂量,并在可行时切换到MTOR抑制剂。 常规血清凝血和估计光化滤血率监测,以及蛋白质尿分解。

元数据效应

免疫抑制药物可以破坏它们所要保存的甘油控制。 Sirolimus经常引起高脂症,需要静脉疗法。 Tacrolimus与移植后的新发糖尿病和高血压有关。 使用后,高血压素会恶化所有代谢参数。 这些作用需要主动管理脂低剂、抗兴奋剂,有时还包括美因素(尽管由于潜在的肾脏损伤,美因成像素常常被谨慎地使用 ) 。 定期监测脂质特征、血压和HbA1c的快感作用至关重要。

药物相互作用

许多免疫抑制剂被肝细胞色素P450 3A4(CYP3A4)代谢出来,诱发CYP3A4的同分药物(如:rifampin,phenytoin,St. John's wort)可以降低药物水平并催生拒绝. Inhibiters(如:Azole抗风剂,宏皮剂,柚汁)可以提高水平并引起毒性. 临床医生必须仔细审查所有药物,包括反超和草药产品,并相应调整免疫抑制剂剂量. 治疗药物监测在这些情况中至关重要.

平衡免疫抑制:监测和跟踪

最佳免疫抑制需要通过治疗药物监测进行个性化剂量管理。塔克罗利穆斯全血槽水平、Sinolimus 槽水平和肌酸水平(如果有的话)指导剂量调整。在具有持续遗传功能的稳定病人(C-peptide-Agnoglycemia、常态免疫或近正态免疫缺陷,没有严重的低血压)中,许多中心试图逐步减少免疫抑制目标,以将长期毒性降到最低。塔克罗利穆斯必须谨慎,因为即使在移植后,急性排斥也会导致不可逆转的分泌损失。正在研究新的生物标志,如捐赠者专用抗体、外出血的基因表达特征和免疫功能测试,以更好地抑制排斥风险并找出免疫抑制的候选者。在研究环境中有时会对肝脏(寄生体)进行生物检查,但并不是常规的临床做法。

未来方向

重要的研究重点是减少或消除在岛移植中终生免疫抑制的需求。

容忍介绍

混合型的针叶林——捐献者和接受者肝细胞共存的状态——已经在动物模型和早期人体试验中实现。 通过共同移植捐献者骨髓或肝细胞干细胞,可以重新教育接受者的免疫系统,承认捐赠者所拥有地峡是自我。 这种方法有可能建立捐赠者特有的耐受性,允许在不持续免疫抑制的情况下进行移植生存。然而,所需的条件治疗系统带有移植与宿主疾病和细胞细胞细胞瘤等深层疾病的风险,而耐受性的持久性仍然不确定。临床试验正在进行。

封装技术

微封装和宏封装装置在半透膜内接住可扩散出葡萄糖、胰岛素和氧气的黄液,同时排除免疫细胞和大型抗体。 诸如白化等水凝胶一直是主要材料,但外体反应(纤维化)的长期功能有限。 最近的进展包括抗纤维涂层、使用三亚 ⁇ 改性高原和必要时可回收的可回收的宏观分解。 一些早期临床试验正在测试封装的黄液,但没有系统免疫抑制,尽管实现充足的氧气供应和持久的免疫保护仍然是个重大障碍。

目标免疫

与钙素抑制剂相比,白细胞活化比T细胞活化的选择性更高。 白细胞活化被批准用于肾移植,并且正在通过岛状协议进行调查。它似乎肾毒性较小,代谢副作用的发生率也较低。早期结果表明,它作为CNI分泌系统的一部分使用时,可以保持分泌功能。其他有希望的活化剂包括异叶素活化(抗CD2)和异叶素活化(抗C5),以补充性治疗性损伤。

基因编辑和已开发的单元

CRISPR-Cas9技术可以精确编辑基因组。 研究人员是工程捐赠者岛或干细胞 — — 衍生出β细胞,以表达免疫活性分子(例如PD-L1,CTLA-4,CD47),这些分子抑制了T细胞活化或促进耐受性。 或者,基因编辑的岛缺乏主要的与组织相容性复合体(MHC)I级分子可能逃避直接识别。 诱导出由患者自身细胞产生并被分化入β细胞的多能干细胞(ipSC)可以消除排出和反复出现的自体免疫性,完全消除免疫性的需求。 尽管仍然存在重大挑战 — — 包括确保一致性的分化、避免致畸体的形成和防止自发性破坏 — 该领域的进展正在迅速加快。

患者选择和坚持的重要性

并不是每一个患有一等糖尿病的患者都能成为岛移植的候选者。 理想者在接受优化医疗治疗的情况下,都表现出严重的低血糖症、糖尿病性骨骼硬化症、或极易发生甘化。 他们必须具有充分的肾功能(eGFR > 30 mL/min/m2, 在实践中常常是 > 40 mL/min ) , 保持心血管状态,没有主动感染或恶性疾病。 心理社会评价至关重要:候选人必须表明对免疫抑制风险的理解,承诺终生坚持药物治疗,以及参加频繁的后续访问。 不坚持免疫抑制是晚孕损失的主要原因。 应对药物副作用、药物相互作用以及感染和排斥迹象进行全面教育,应当向患者和护理人员提供。 多学科团队 — — 包括移植医生、末代菌学家、药剂师、饮食师和社会工作者 — — 对优化长期结果至关重要。

结论

免疫抑制药物仍然是岛细胞移植的关键,它能为难以管理1型糖尿病患者提供遗传存活和大量临床利益。 目前,这些药物有效降低了急性排斥率,但它们具有严重的副作用 — — 感染、恶性肿瘤、肾毒性和代谢脱常 — — 需要仔细监测和个性化剂量调整。 诸如免疫耐受感诱导、封装、定向免疫外科和转基因工程干细胞 — — 衍生出的小岛为减少或消除慢性免疫抑制的需求提供了希望。 目前,必须在持续的临床研究和与知情患者的密切合作指导下,在预防排斥和将伤害降到最低程度之间取得细微的平衡。 随着实地进展,移植可能变得更加安全,并且更加容易获得,从而进一步改善重度1型糖尿病患者的生活。

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