全球肥胖和2型糖尿病负担

肥胖症已在全世界达到流行程度,造成了巨大的经济和临床负担。 根据世界卫生组织[,自1975年以来,全球肥胖症几乎增加了两倍,在2016年,超过6.5亿成年人被列为肥胖症。尽管过度的肥胖症与2型糖尿病发病率上升密切相关,但最近20年的新证据表明,这种诱发性状态不是被动的外观,而是对肥胖诱发性糖尿病的致病途径的积极、因果性因素。例如C-反应蛋白质和高血糖素的循环标志已经数百年了,但机械联系一直完全归因于肥胖症的增生后果。然而,过去20年中新出现的证据揭示了一个更根本的驱动因素:慢性低级的发炎。 这种诱发性状态不是被动的外观,而是对肥胖诱发性糖尿病的致病途径的积极、诱因。 诸如C-反应蛋白素和NM-I-分子的抗原素指数(NM-分子)的循环标位转移至神经素指数表。

活性组织功能:炎症引擎

脂肪组织一度被视为被动能量库。 如今,它被公认为是高度活性的内分泌器官,将各种生物活性分子统称为脂肪。 在肥胖症中,二聚体细胞会发生高营养(细胞大小增加)和高脂(细胞数量增加),随着脂肪细胞的扩张超过正常容量,它们会发生缺氧、机械压力和内质复体应激等症状。 这些压力会引发化学信号的释放,特别是单细胞化性蛋白-1(MCP-1),它将免疫细胞(主要是宏phage)吸收到脂肪组织中。 由此而来,它们会形成一种局部的诱发性微环境,从而渗入到系统循环中。

极地化和Adipokine Milieu

在精瘦个体中,脂肪组织宏观phages(ATMs)主要表现出M2(抗炎,可转而活化)的苯基,将细胞基分泌出细胞,如Interleukin-10(IL-10),并通过发酵和组织再造维持组织自稳性;在肥胖中,对M1(亲发炎,古典活性)的肝脏切换会下降;这种亲发炎的细胞超过脂肪库,产生全身低活性脂肪组织细胞,如神经活性脂肪组织,Topopokine(活性脂肪组织),对长者组织有进一步影响。

由炎症诱导的胰岛素抗药性分子机制

功能失调的脂肪组织释放出的炎症调节器激活了多个细胞内信号途径,直接伤害胰岛素活性。最突出的包括静脉/肾上腺炎酶,如I'B kinase(IKK)和C-Jun N-terminal kinase(JNK)。 这些静脉酶磷酸胰岛素受体下蛋白质,抑制了它们与胰岛素受体接触的能力,并传播下游磷酸氨酸3-kinase(PI3K)/Akt信号。 这种静脉磷酸形成一种阻塞性障碍,使静脉注射器的特罗素磷酸化成为正常信号转导的关键步骤。

TMF-α和IL-6信号

毒性糖α是最早与肥胖引起的胰岛素抗药性直接相关的细胞素之一,它通过受体TNFR1. 在肌肉和肝脏中,毒性糖α会减少葡萄糖运输器4型(GLUT4)的表达,并限制葡萄糖的摄取,促进二聚体的脂解,增加循环的纤维化纤维,进一步损害胰岛素敏感度。IL-6具有更为复杂、与上下文相关的效应:在运动期间通过接触肌肉而急性IL-6释放可通过AMPK活化而提高胰岛素敏感度,而长期从脂肪组织中提升的IL-6通过STAT3信号和干扰IRS-1和胰岛素受体本身的细胞素受体信号的活化抑制剂,通过肝糖糖分泌细胞信号的活化活化活化酶,通过HBA1和快活化酶分泌酶,提高胰岛素活化酶的活化敏度。

双B和JNK两条

活性B细胞(NF-obB)的核因子-光链增强剂是刺激性基因的活性转录因子。在肥胖脂肪组织中,FNF-ob-B具有活性,驱动TNF-α、IL-6和MCP-1的生产。 MCP-1进一步吸收了宏phages,创造了一个能维持炎症的正反馈回路。 JNK由炎症细胞和FFFAs激活,它通过活性细胞细胞活性转录因子(AP-1)或等同的人体残基来促进磷化IRS-1对胰岛素的抗药性,这种改变会阻断硫素信号。 ] 在淘汰小鼠中,缺乏JNK1的脂肪和肝的研究显示明显保护,使其免受胰岛素耐药引起的饮食的危害,证实该活性的重要性。 此外,JNK活性还促进亲菌细胞活性通过AP-1转录因子因子的表达,使两种途径相互结合。

NLRP3 炎症和IL-1β

另一个关键玩家是NLRP3炎症,这是一个多蛋白复合体,可起到代谢危险感应作用。NLRP3被通常在肥胖中升高的信号所激活:宫内酰胺、饱和脂肪酸(如棕榈酸)、活性氧类和尿酸。一旦激活,NLRP3新人ASC和亲caspase-1,导致亲caspase-1分泌为活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活

利皮诱发的炎症: 取出铁合金和TLR4

饱和脂肪酸不仅激活了NLRP3炎症,而且还直接使Tall-like受体4(TLR4)在宏发素和二聚体上发生作用。 TLR4通过MyD88和TRIF信号导致NF-ob-B和JNK活化。 聚氨酯在肥胖个体的脂肪组织中积累,充当第二位信使,抑制Akt信号,并促使线粒体功能失调,进一步增强ROS和炎症。 这种脂质介导炎症途径为营养素过量和损伤胰岛素作用提供了直接的分子桥梁。

近缘胰岛素发炎 目标组织

刺激性攻击并不局限于脂肪组织。 它延伸到骨骼肌肉、肝脏和胰腺小岛,每个岛都会产生明显的后果,共同导致系统性高血糖症。

骨骼肌肉

肌肉占了后葡萄糖处置量的约80%. 在肥胖症中,细胞内脂质(二甲酰基甲醇,丙氨酸)会积聚,而宏观脂质会渗入肌肉间质. 局部TNF-α会降低GLUT4对等离子膜的分泌并降低GLUT4基因表达,从而损害胰岛素刺激性葡萄糖的摄入. 此外,IL-6和抗生素诱发SOCS3表达,通过与受体细胞质域的结合来阻断胰岛素受体活化. 净结果会降低甘油合成和葡萄糖氧化,直接导致高血糖分泌. 肌肉胰岛素阻力往往是向T2DM进化过程中最早可被察觉到的缺陷.

肝脏

在肝脏中,胰岛素抗药性表现为增高的葡萄糖和脂质积累(肝脏蒸发)。炎细胞素,特别是TNF-α和IL-6,激活了IKβ/FN-B,抑制了胰岛素抑制葡萄糖原酶如葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸酯酶的能力。 这导致肝糖素输出过多,这是T2DM中禁食高血糖的特征。此外,Kupffer细胞(肝活体宏phages)在肥胖中被激活,释放出细胞素,促进肝炎、纤维化和无酒精性脂肪疾病(NAFLD)。 NAFLD目前影响发达国家30%以上的成年人,并且与肝素抗药性有密切联系,代表了T2DM的主要共通性。

泛螺岛

炎症也攻击胰腺β细胞,这些细胞负责胰岛素分泌。长期受IL-1β和TNF-α的感染诱发β细胞细胞的流行,减少胰岛素基因表达,并损害分泌能力。 岛体本身可以通过化疗释放来吸收免疫细胞(macrophages,T细胞),形成与1型糖尿病类似但具有明显细胞细胞素特征的异体相通的淋巴结构。 这种胰腺分泌炎导致从胰岛素抗性向超糖尿病过渡,因为β细胞质量和功能随时间而下降。 通常在T2DM分泌物中发现的环状聚酶(ISP)聚合物也会激活细胞内NLRP3分泌物,从而形成局部性循环的发炎和β细胞丧失。

防治肥胖性糖尿病发炎的战略

鉴于炎症的核心作用,针对它提供了合理的治疗方法,从改变生活方式到专门阻止煽动性调解者的药剂等干预手段。

药理学防炎剂

最初为其他发炎条件研制的几种药物,已经通过糖尿病预防和治疗测试,取得了不同程度的成功.

  • 盐酸:一种非乙酰化的盐酸盐,抑制了IKKβ/Fund-ob-B.。 临床试验,如使用盐酸盐(TINSAL)靶向炎症(TINSAL)的研究显示,在T2DM患者中,HbA1c(减少0.3-0.5%)和糖禁食,以及循环性CRP和尿酸水平下降。
  • 抗TNF生物 :广泛用于风湿性关节炎和发作的Infliximab, adalimumab,和去色素受体,在代谢结果上产生了好坏参半的结果. 一些小研究表明胰岛素灵敏度得到提高,但元分析显示对HbA1c没有重大影响,对感染风险增加的关切限制了其对糖尿病的使用.
  • IL-1受体对抗药:Anakinra,一种重组的IL-1受体对抗药,改进了β-细胞功能(由C-丙胺水平评估),并减少了近代"ONSET"2型糖尿病患者在安慰剂控制下试验中全身发炎的标记. Longer-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
  • Canakinumab:一种单克隆抗体,针对IL-1β. 具有里程碑意义的CANTOS(Canakinumab Anti-inflammation Thrombosis Education Relections)试验,涉及超过10,000名心肌梗塞和高敏性CRP-2 mg/L的患者,证明Canakinumab显著地减少了心血管事件,值得注意的是,它还将有先天性糖尿病的患者的糖尿病降低约40%,这提供了迄今为止最有力的临床证据,直接减少炎症可以防止T2DM.

饮食干预

饮食在调节系统炎症方面发挥着直接作用,不考虑体重下降。 地中海饮食是富含蛋白酸(从鱼和橄榄油中取出)、多酚(浆果、红酒、处子橄榄油)和纤维的前体,在随机试验中已经显示出减少CRP、IL ⁇ 6和其他炎症标记。Omega ⁇ 3脂肪酸,特别是eicosapentaenoic酸(环保局)和docosahexaenoic酸(DHA),是专门促进溶解调解者的前体,如活性溶剂和保护剂,这些溶剂不仅能有效解决炎症,而且能有效阻塞。卡路克限制单靠降低粘合组织压力和宏活性作用,可以降低炎症标记。低糖和氧化应激剂的营养素的营养量可能进一步降低后激素,抑制TLR4活性。

体育活动

常规运动具有直接和间接的抗炎作用,急性运动会使IL ⁇ 6从收缩肌肉(myokine)中瞬时增加,这自相矛盾地刺激了IL ⁇ 10和IL ⁇ 1ra等抗炎细胞,同时抑制了TNF ⁇ 的生产,随着时间的推移,持续的体育活动会减少脂肪组织宏观花序的数量并转向M2型花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序花序

临床外科

很明显,胰岛素敏化程度的提高发生在手术后几天内,远在体重严重下降之前。 这一早期效应归因于卡路里限制、肠道激素分泌改变(GLPXXX1,PYYY)以及肠道微生改变,手术后,CRP、TNFXX和ILX66等炎症标志在一个月内下降了50-80 % , 脂肪组织宏观素含量明显下降。 胰岛素分泌的代谢效果凸显出炎症诱发性胰岛素抗逆性。

生活方式因素:睡眠和压力

新的证据表明,睡眠剥夺和慢性心理压力是造成系统性炎症的又一因素,导致肥胖症相关糖尿病风险增加。 睡眠限制提高了CRP和IL ⁇ 6的浓度水平,并降低了胰岛素的敏感性,部分原因包括增加了同情心神经系统活性与皮质醇。 以心力减压方案显示,尽管缺乏糖尿病的大规模试验,但炎症标值略有减少。 将睡眠卫生和压力调控纳入综合糖尿病预防方案可能会增强饮食和运动的抗炎效果。

古特微生物和内分泌性贫血的作用

肠道微生物已经成为一种肥胖症中系统性发炎的关键调节剂。高脂肪高糖饮食诱发了肠道细菌的分泌障碍-这种分泌障碍的特点是多样性减少,固化物与细菌的比较高。这种分泌障碍损害肠道屏障的完整性,使来自克拉姆尼基细菌的细菌唇膏菌(LPS)能够转入出入口循环——一种称为代谢内分泌血症的现象。LPS激活了TLR4,涉及免疫细胞和二聚体,引发NFQB和诱导胰岛素抗药性。血糖的分泌障碍水平比比肥胖个体高2-3-倍,与快胰岛素和HOMAIR有关。恢复肠道屏障功能的干预措施,如:前生纤维、活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活

未来方向和未回答的问题

尽管人们日益了解肥胖引起的糖尿病的发炎情况,但仍存在一些差距:第一,个人的发炎反应的异质性表明,可能需要采取个人化的治疗方法。例如,一些病人表现出高TNF-QQ水平,而另一些病人则提高了IL-X6或IL-1β;使用生物标记法针对具体的细胞基素特征可以改善结果并减少广泛免疫的不必要接触。第二,防治发炎干预的最佳时机尚不明确。早期针对发炎前的发炎,甚至更早地防治肥胖,而不代谢综合症,可以防止β-细胞质量的不可逆转地丧失。CANTOS试验证明二级心血管预防工作有益处,但需要针对高风险的肥胖人群进行初级预防试验。第三,肠道微生物在形成发炎反应方面的作用是密集调查的领域。用预生素、活素或后生素治疗微生物,可以提供一种安全、低成本的抗常温带治疗。

另一个前沿是开发促进发炎的药物,而不是简单地阻止其发作。 正在人类中进行合成发炎的发炎模拟剂(如:再溶剂(E1, D1),马来素等)临床试验,这些药物能够提供一种手段,在不与大细胞素相联的毒性的情况下,积极解决慢性发炎驱动糖尿病。最后,将抗发炎策略与常规发炎药物相结合,可能会产生协同效应。例如,致病药通过AMPK激活和抑制出线粒体ROS,以及SGLT2抑制剂和GLPTTTO-1抗药作用以外的新剂,可以证明抗发炎素减退多效。

结论

肥胖症和2型糖尿病之间的联系在很大程度上由功能失调脂肪组织引起的慢性低级炎症所调节。 令人欣慰的是,这种炎症状态通过静脉注射器蛋白、NFQB和JNK活化和NLRP3活化症的活化作用,在肌肉、肝和脂肪中,通过静脉注射器蛋白的活化作用,以及NFX、ILX、抗生素和APXX1的活化作用,使肌肉、肝和脂肪的胰岛素信号受到损伤。