炎症标记在评估糖尿病中中刺风险方面的作用

糖尿病,特别是2型糖尿病(T2D),造成了心血管疾病的深重负担,中风是造成残疾和死亡的主要原因。全球估计有5.37亿成年人患有糖尿病,这一人群中中风的终生风险几乎是无病者的两倍。在边缘血液中可测量的传统风险因素——血压、血压和吸烟——只是这一风险增加的部分原因。糖尿病固有的代谢异常,包括慢性高血糖症、胰岛素抗药性、和血压,积极助长低等系统性发炎状态。这种炎性环境是导致骨质疏松症的主要驱动因素。在糖尿病患者中,从初期的内皮质功能障碍到急性血栓破裂和血栓出症。在外围血液中可测量的炎分泌物为这一病理过程提供了窗口,提供了超出常规风险评估工具的预测价值。理解这些生物标志的作用对于改进中风风险分泌和引导有针对性的治疗。

糖尿病相关中子炎病理学

糖尿病和中风之间的联系基本上是由代谢应激和慢性炎引起的加速的心肌硬化作用所促成的。超谷血症引发了有害细胞事件的后期,包括形成高级甘化末产物(AGEs ) 。当AGE与内皮细胞上的受体结合时,它们激活了核因子克帕-B(-B)的抗炎性,这是亲炎基因表达的主要调节剂。 激活后,生成了粘膜分子(如VCAM-1和ICAM-1)、化金和细胞金,包括间列克因-1β(IL-1β)、间列克因-6(IL-6)和肿瘤坏死因-α(TNF-α),同时,T2D的胰岛素耐受受耐性会损害防炎和抗炎性反应。 NLP3型活性细胞、细胞内抗炎、其活性细胞内应激酶作用和中枢。

这种炎症性连锁反应促使单细胞被活化入动脉壁,从而分化为巨噬。 这些巨噬细胞吸收了氧化性低密度脂蛋白(LDL),成为形成心肌硬化板核心的泡沫细胞。 在炎症环境中,平滑的肌肉细胞扩散和胆囊沉积被改变,形成薄头纤维色瘤,容易破裂。 血浆破裂使血栓物质暴露在血液中,导致板块活化、凝血和血栓性地堵塞脑动脉。 这一过程解释了为什么系统性炎症标值升高与糖尿病人群的中风密切相关,因为它们反映了心肌硬化症的负担和现有血栓的不稳定性。

关键炎症生物标记及其预测值

已经对许多具有煽动性的生物标记进行了调查,以发现其预测糖尿病患者中风风险的能力。 这些标记在生物特征、临床可用性和证据强度方面各不相同。 最广泛研究和临床应用的标记包括高敏C反应蛋白(hs-CRP ) 、 间列克因-6(IL-6 ) 、 肿瘤坏死因子-α(TNF-α ) 等更广泛的指标。

高敏 C-活性蛋白(hs-CRP)

hs-CRP是肝脏在IL-6刺激下主要合成的急性相位反应剂,是经最广泛验证的心血管风险预测的发作性生物标志剂,高hs-CRP水平(通常>2毫克/升)一直与突发中风风险增加有关,独立于高Hs-CRP水平和常有的LDL风险因素;在糖尿病患者中,hs-CRP保持了重大的预测力;对预期研究的元分析表明,在最高四分泌中糖尿病和Hs-CRP水平的人的中风风险比最低四分泌物高70%;JUPITER试验中强调了Hs-CRP的临床效用,表明,Rosuvastatin在健康、Hs-CRP水平和常有常有LL水平的人中,RT的R-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-C-S-C-C-C-C-

Interleukin-6(IL-6) (英语).

IL-6是中心多肽细胞素,它能调节急性相应,是慢性炎症的关键调节器。它是由多种细胞类型产生的,包括活性巨噬细胞、二聚细胞和内皮细胞。IL-6是肝性CRP生产的主要刺激剂,其含量往往密切相关。门德利随机化研究表明IL-6在心血管疾病中发出信号的潜在因果作用,使其成为一个有吸引力的生物标记器和治疗目标。高活性IL-6水平与糖尿病患者的中风风险增加有关,独立于CRP。RESCUE试验表明,单克隆抗体Ziltivekimab,其针对IL-6韧带,显著降低慢性肾病患者的生物致炎标志(包括H-CRP、纤维素和血清氨A),这些结果激发了正在进行的ZEUS试验的兴趣,该试验正在评估患有广泛高活性CRP的心血管活性激素的患者的抗癌效果。

肿瘤性肿瘤因子-阿尔法(TNF-α)

TNF-α是助长系统炎症和胰岛素抗药性的主要亲炎细胞素,在肥胖个体脂肪组织中表现得过快,直接促进血管炎症、内皮功能障碍和粘附分子的表达。 尽管TNF-α是诸如风湿性关节炎(有因弗利克西马布和阿达利穆马布等药剂)等自发性免疫性疾病中经证实的目标,但作为糖尿病中风风险生物标志的功能不如Hs-CRP或IL-6. 一些研究表明,TNF-α水平升高与包括中风在内的心血管事件有关,但数据由于测量变化及其短半衰期,一致性不大,其测量仍然主要局限于研究环境。

纤维原和其他标记

纤维素是肝脏合成的一种甘油蛋白,在异生素和发炎中具有双重作用。作为急性相位反应剂,纤维素的含量会因IL-6刺激而上升。高纤维素会增加血粘性,促进血小板凝聚,并会促进纤维素的形成,直接增强血小分泌风险。纤维素研究协作,对个别参与者数据进行大规模元分析,证实纤维素水平与冠心病、中风和血管死亡之间有强烈、独立的关联。纤维素是一种广泛可得的低成本测试,使其成为在资源有限的情况下进行风险评估的实用辅助测试。其他标记,如脂蛋白-伴磷脂酶A2(Lp-PLA2)、 myoloperoxidase(MPO)和A(e.g.,二聚氨基丙酮和利普丁),也正在调查中。Lp-PLA2是用其经批准的长效活性镇静酶检测器检测的活性素,它具有其他高压抗体素活性。

风险等级的临床用途

将煽动性标记纳入临床实践需要了解其添加性价值,而超出了传统风险因素。 美国糖尿病协会糖尿病医疗标准承认,测量hs-CRP有助于识别心血管疾病风险高的患者。 美国心脏病学学院和AHA认可的ASCVD风险估计器附加方案包括一种选择,将hs-CRP纳入风险预测。 糖尿病患者和10年中风险(如7.5—20%)高于2毫克/升的hs-CRP水平可被重新归类为更高风险类别,从而促使更密集的预防疗法。

“剩余炎症风险”的概念在临床上是有用的。 患者可以实现很好的LDL胆固醇降低(<70 mg/dL) and adequate glycemic control (HbA1c <7%) but still harbor elevated inflammatory markers (hs-CRP >2 mg/L)。 该患者仍然面临中风和心血管事件的巨大风险。 识别这种酚类很重要,因为它为更多的治疗选择打开了大门。 当患者代谢稳定时,必须测量hs-CRP或纤维原,避免急性感染、近期手术或活性炎症(如风湿性关节炎发作)的测量,因为这些情况可以大幅提升水平并引起解释。

治疗影响:降低炎症以防止中风

确定糖尿病患者的高发性标码,应可引发对预防战略的全面审查,包括生活方式干预和药物治疗。

生活方式和元代干预

生命体修饰是减少糖尿病和发炎的基础性方法。 超重或肥胖个体的体重损失为5-10%,这证明可以大大减少hs-CRP和IL-6的水平。 地中海饮食等饮食模式富含一分不饱和脂肪、多酚和蛋白-3脂肪酸,具有内在的抗炎特性。 常规的有氧运动(中度活动每周150分钟)也减少了系统性发炎,独立于体重损失。 戒烟导致多种发炎标记(包括CRP、纤维素和白细胞计数)迅速下降。

药剂治疗

糖尿病管理中使用的多类药物都显示出了显著的抗炎效果.

  • 斯塔廷斯:斯塔廷斯是控制血脂症的基石,并表现出强大的多肽抗炎效果。 JUPITER试验明确显示了在被选中高血压的人中施塔廷疗法的好处。 在糖尿病患者中,施塔廷斯将Hs-CRP水平降低约15-30%,而施塔廷斯的临床好处在低低LDL-C和低hs-CRP中都最大。
  • Metformin: 除了其葡萄糖-低效作用,metformin激活了AMP-活化蛋白激酶(AMPK),抑制了NF-ob-B信号并减少了亲炎细胞基的生成. Metformin疗法与T2D患者的下hs-CRP水平有关.
  • GLP-1受体激动剂(GLP-1 RAs)和SGLT2受体抑制剂: 与利拉格卢特、semaglutide和empagliflozin等剂进行的主要心血管结果试验(CVOTs)显示,包括中风在内的主要心血管不良事件显著减少。 这些好处部分归因于对炎症、氧化应激和内皮功能的有利影响。 GLP-1 RAs被证明可以降低hs-CRP,并改进内皮健康标记。
  • 皮奥格利塔兹:[ 这种硫代硫代酮(TZD)是一种PAR-γ激动剂,具有有据可查的抗炎效果,能降低hs-CRP水平并降低颈部内膜厚度. IRIS试验表明皮奥格利塔兹降低胰岛素抗药性患者中风和心肌梗塞的风险,以及近期中风或瞬间性心肌炎发作的历史(TIA).

有针对性的防治炎症治疗

临床抗生素试验是一项具有里程碑意义的研究,为草原病的炎症假说提供了确凿的证明。在这次试验中,Canakinumab-一种单克隆抗体中和IL-1-XXXX的减少性心血管重大事件,而不受心肌梗塞和高血压(>2毫克/升)患者的LDL降低的影响。试验还显示中风有所减少。虽然由于感染的代价和风险,Canakinumab不获准用于心血管预防,但它证实了直接针对发炎可以减少血管风险的概念。CANTOS试验结果为重新使用或开发更安全的抗炎剂打开了大门。

高尔奇辛是一种广泛可得和价格低廉的抗炎药物,现已成为一种很有希望的选择。 COLCOT和LoDoCo2试验表明,低剂量高尔奇辛(每天0.5毫克)可大大减少慢性冠状动脉疾病患者的心血管病;虽然中风率不是主要重点,但这些试验提供了令人信服的证据,证明将高尔奇辛的发炎作为目标是有效的。 高尔奇辛抑制了管状聚生素和NLRP3炎症,减少了IL-1β和IL-6的生产。

未来方向和新出现的标记

该领域正在朝着更精确、个性化的风险评估方向发展。 多标记板结合hs-CRP、IL-6、纤维素和二聚体素,可以提供比任何单一标记更好的预测准确性,尽管实际和成本效益问题依然存在。 蛋白质组学和元素组学正在确定与糖尿病有关的血管疾病中新的煽动性调解者和途径。 将IL-6受体基因变体r2228145等炎性特征的遗传风险分数(PRS)用于确定在遗传上容易受炎并可能从特定抗炎疗法中获得更大好处的个人。 临床试验正在评估不同病人群体中的Ziltivekimab(IL-6)和多口服NLRP3抑制剂。 这些工具的应用将取决于能否以成本效益的方式改善临床结果。

结论:将炎症纳入临床实践.

在糖尿病患者中,对炎症标记的评估提供了关键的风险信息,补充了LDL胆固醇和HbA1c等传统因素。 尽管hs-CRP仍然是临床上最容易获得和最有效的生物标记,但IL-6和纤维原体等新兴措施提供了更深的机械化的洞察力。识别和锁定残余炎症危险是预防心脏病学和神经学的一个主要前沿。生命式干预、优化葡萄糖管理、Statin疗法和GLP-1受体激动剂和胆碱等新药剂提供了减轻这种危险的可行策略。 随着治疗武库的扩大,这些标记的测量将越来越重要,以便在糖尿病患者人数不断增加的情况下,提供精确、个性化的中风预防战略。 将炎症特征分析例行纳入临床实践是减少全球中风负担的一个实际而有力的步骤。