什么是微创主义?

微生物学描述了个体中基因分裂细胞的少数群的持久性,这个术语来源于神话奇美拉(一种由不同动物所组成的生物),因为这个条件实际上意味着一个身体会从另一个基因分裂的实体中窝藏细胞,这种现象远比传统认知更为普遍,并且通过自然过程和医疗干预发生。

怀孕是人们最熟悉的自然来源。在妊娠期间,母亲和胎儿之间发生双向细胞交换。胎儿细胞可以迁移到母体循环和组织中,在分娩后持续了几十年。 与此同时,母体细胞也跨越胎盘并活在后代体内。 这些细胞不是被动的乘客;它们可以区分出各种细胞类型,包括免疫细胞、干细胞和上位细胞,它们结合到肝脏、心脏和大脑等器官中。 这种微分泌作用被认为在母体的耐受性方面起到作用,但也会对健康产生长期影响,影响自我免疫疾病、癌症和组织修复的易感性。

除了怀孕之外,微分化还源于输血、骨髓移植和固体器官移植。 在移植环境中,捐献细胞构成一种过量性细胞。 只能通过数字PCR等敏感分子技术才能检测到的高度低水平,从而完成骨髓移植中看到的鸡尾炎。 持久性和功能影响取决于移植器官、HLA匹配程度、免疫抑制药和接受者的免疫史。

历史背景:Starzl的观测

将微芯与移植耐受性联系起来的开创性洞察力来自1990年代初期的托马斯·斯塔兹尔和同事。 他们研究肝肾移植的长期幸存者,发现许多捐献细胞在血液和组织中隐藏了少量捐献细胞。 值得注意的是,这些患者往往表现出行动耐受性 — — 接受的移植功能,而无需不断免疫抑制。 这一发现从根本上将领域从简单的“自我与非自我”模式转移到了更细微的连续体,而烟囱则积极调整免疫反应。

在此之前,移植免疫学主要被以下概念所支配:除非免疫抑制,否则所有外来组织都不可避免地引发强大的拒绝反应。 接受者体内的捐献细胞往往被解释为违反免疫界限。 Starzl的研究表明这些细胞是可以被容忍的,甚至是有益的。 这也提出了利用有意的鸣叫来诱发持久耐受性的可能性。

容忍介绍机制

微量捐赠细胞如何促进接受? 已经确定了若干相互关联的机制。

中央删除和厌倦

迁移到胸腺或次级淋巴器官的捐献细胞可以向发育出T细胞提供捐献抗原. 这种慢性低水平接触在非炎性环境下会导致捐献反应T细胞被删除(克隆去除)或使其失去反应(能量). 这一过程模仿中心耐受性,即自反应T细胞被消灭. 在一些移植受体中,捐献的T细胞仍然活跃并可以教育新的T细胞接受捐献抗原作为自我.

T单元扩大

微细胞可以扩展并保持对捐献抗原的特有调控T细胞(Tregs). 动物模型和人类受体的研究表明,微细胞患者的血液和受体会中多得Tregs. 这些Tregs抑制效应T细胞通过接触依赖机制的反应,释放出IL-10和TGF-β等免疫抑制细胞. 接受这种Tregs的转移可以在实验模型中诱发耐受性,突出其治疗潜力.

创建致富微环境

捐献细胞,特别是凹槽细胞和由蛋白质衍生出抑制细胞,可以分泌2,3-二氧基活酶(IDO)和推动过敏性微环境的其他因素。 这抑制了凹槽细胞活化,使T细胞分化转向调控性酚类,并减少了亲炎细胞的产生。 净效应是抑制了受孕地的免疫反应。

混合精神和免疫平衡

混合性黑猩猩的概念 — — 捐献者和接受者肝脏细胞共存 — — 对耐受感的诱导作用特别强大。 在骨髓移植中,混合性黑猩猩的培养往往可以让接受者接受同一捐献者随后产生的固体器官移植而无需免疫抑制。 捐献性肝脏干细胞不断产生新的免疫细胞,这些细胞在接受者胸腺的教育,从而获得终身耐受性。

黑暗面: 拒绝中的微奇论

微缩症并不总是一种良性的力量,在某些情况下,它会加剧排斥甚至引起新的免疫病理学.

肝-病毒-热病

在肝细胞移植中,接受细胞中的捐献细胞T可以攻击接受组织,引起受体疾病(GVHD ) 。 这是细胞免疫活性并造成系统损伤的微芯片学的一个极端例子。 在固体器官移植中,当捐献细胞淋巴细胞逃入接受者的循环并攻击宿主组织时,类似但更为罕见的现象就发生了。 临床介绍可以包括皮肤皮疹、肝功能障碍和肠胃症状。

长期拒绝

更常见的是,微分泌细胞可以充当持续的抗原源,推动慢性排斥。 留在受体和T细胞体内的内皮细胞是接受体的靶子,导致移植活性病变 — — 一种逐渐的纤维隔离血管。 此外,捐出细胞可能成为专业抗原表达细胞,通过对异性认识的直接途径直接激活受体免疫细胞。 研究表明微分泌水平下降与新捐出体抗体发展之间有联系,这表明鸣叫的丧失可能破坏耐受性。

自动免疫

孕后产生的微囊炎与自体免疫疾病如血清分泌、全身性狼疮、红细胞和甲状腺炎有关。 细胞细胞可能产生细胞皮,破坏自耐性,或与自抗原发生交叉反应。 这提供了一种警告性说明:促进移植耐性相同的细胞在不同的遗传或环境环境中,可以触发自活性。

平衡的提示因素

微分主义是否导致接受或拒绝取决于几个关键变量.

  • Cell类型和状态:捐血干细胞和不成熟的凹槽细胞往往能促进耐受性,而成熟的凹槽细胞和活化的T细胞则具有免疫活性. Mesenchymal干细胞具有强烈的过敏性,并正在作为副细胞被调查.
  • 出血的奇美细胞:极低的浓度水平可能不为人所注意,中等水平会诱发耐受性,但较高水平会引发免疫反应. 阈值随HLA相匹配而变化.
  • HLA相容性:更好的匹配可以降低拒绝概率,但也可以改变奇美细胞的持久性. 在不匹配的移植中,除非使用密集的免疫抑制,微芯片通常会短暂.
  • 免疫抑制药 : Calcineurin抑制剂(如tacrolimus)会损害T细胞活化并会阻碍建立起起鸡皮炎. 将早期的克辛内林抑制剂使用最小化的战略可能允许更好的鸡皮炎和耐受.
  • 接受敏化:通过怀孕,输血,或之前的移植,事先接触捐献者抗原会增加先前存在的对捐献细胞的免疫反应,往往会使平衡倾斜到拒绝.
  • 接受微生和病毒感染:肠道微生能调节系统免疫. 感染或炎症可以打破已确立的基米症并引发拒绝.

临床应用:微芯片疗法

合并的奇美主义上岗

微芯研究最直接的翻译是使用捐献肝脏干细胞与固体器官移植并用,这一策略在肾脏移植方面表现出了显著的成功,一些患者在肾脏移植方面获得了完全的耐受性并停止了所有免疫抑制. 临床协议通常使用非乳腺调理,允许捐献干细胞被活化而无完全骨髓移植的毒性. 类似的方法也在肝脏移植中测试,早期证据表明移植存活率有所提高.

T细胞治疗

注入前活体扩张的Tregs,具有捐赠者特异性,可以与微芯菌协同. 这些Tregs抑制过敏反应,并作为辣椒种群的一部分保持. 早期临床试验显示安全性和概念的证明,使一些受药者能够减少免疫抑制药物.

中间形状细胞

捐赠者提供的中枢干细胞(MSC)正在评估其建立微芯和诱导耐受性的能力。MSC已知其分泌免疫活性因子,并可分解为组织,可能支持移植修复。正在进行将MSC输液与器官移植相结合的试验( Clinical Conviciences.gov)。

尽量减少Calcineurin干扰器

使用替代诱导剂如取取自(一种模拟阻塞剂)或活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体

监测微生物学作为生物标志

检测技术的进步现在可以精确量化外围血样中的微分泌。 数字式PCR可以在10万个受体细胞中检测出一个捐献细胞,而使用单核苷酸多态的下一代测序(NGS)则提供了更高的敏感性和特异性。

微芯片水平的连续监测可以作为早期预警系统。 捐献者的DNA下降可能先于几周的拒绝,从而可以先发制人地调整免疫抑制。 相反,稳定或不断提高的水平与行动耐受性相关,并可以指导药物断奶。 一些移植中心现在正在将微芯片监测纳入高风险患者的常规跟踪。

比如,在最近的一项预期研究中,在一年的时间里,40%的肾移植接受者发现了微缩致病,而那些有可检测到的发作的发作者则有显著的低拒绝率和更好的发作功能。 监测也有助于区分发作和其他发作功能障碍的原因。

研究前沿组织

综合组织移植

手和脸移植涉及多种组织类型,包括皮肤、肌肉、骨骼和神经。 尽管HLA匹配很少,但这些移植往往经历惊人的低急性排斥率。 微芯片在许多接受者中被观察到,被认为有助于这种耐受性。 研究正在研究复合组织中高血管密度和多细胞群是否有利于细胞的持久性。

岛细胞移植

在1型糖尿病中,捐献性岛细胞被注入肝门静脉中,这些细胞在肝脏的肠道内形成一个微分细胞,它们的生存和功能的调节机制正在被分解,有些接受者会培养行动耐受性,并持续多年保持胰岛素的自成一体;微分细胞可能发挥作用。

微生体相互作用

肠道微生物会影响免疫系统的活化状态。 微生物成分的变化可以改变Treg诱导和炎症反应,从而可能影响微芯菌的稳定性。 鼠标模型的早期实验显示,抗生素治疗会干扰烟囱并加速排斥。 该领域已经做好临床翻译准备。

癌症风险

微缩血症与保护以及较高恶性肿瘤风险有关。 比如,胎儿微缩血症可能有助于早期发现母乳癌,但在某些肿瘤类型中也出现。 在移植接受者中,捐献出淋巴瘤(移植后淋巴病)的风险可能受烟灰病水平的影响。 理解这些关联可以指导免疫抑制管理。

挑战和争议

尽管有希望,但仍存在若干挑战。第一,区分原因与关联性是困难的:微芯片可能是容忍的标志而不是其原因。第二,检测方法的异质性使研究的交叉比较复杂化。第三,有意诱发烟囱具有GVHD、移植失败和感染的风险。 第四,这种现象在器官之间并不统一 — — 肝脏移植显示的烟囱率高于肾脏,但容忍性并不总是存在的。

试图根据针叶病状况撤销免疫抑制时,会出现道德考虑。 当前的协议需要认真监测和确定断奶标准,以避免突然出现不可逆转的拒绝。 需要进行大规模的多分试验,以验证生物标志和战略。

结论

微生物学体现了移植免疫学的复杂性,既作为免疫调节的自然形式,又作为潜在的治疗工具。 通过持续的细胞细胞促进耐受的能力提供了一种替代终生免疫抑制的替代方法,同时其毒性也随之而来。 随着研究不断破坏机械学基础,临床规程正在被完善,以安全地诱导和监测微生物。 对于患者来说,最终目标就是未来,移植不是药物的句子,而是将免疫系统重新培养为自我接受。 从好奇的生物学观察到移植医学支柱的旅程已经非常发达,微生物学是这一转变的中心。

  • 增强对微芯片机制的理解继续为耐受感诱导协议提供参考.
  • 细胞的比奥马克监测[提供了进入受孕者的免疫状态的实时窗口.
  • 混合干细胞和器官移植[是耐受性的有希望的战略.
  • 调节T细胞疗法和MSCs与微芯相协同,以增进接受.
  • Caution:促进耐受性的同一种发作细胞,在不同条件下,可能发生燃料排斥或自发免疫.

进一步阅读,见Starzl等的开创性评论("柳叶刀",1992),移植中微分菌症综合综述(NIH),基于鸡尾花的耐受性临床上的最新进展("新英格兰医学杂志",2020)),以及机制上的最新评论()"自然评论免疫学",2019.