什么是微RNAs? 微RNAs? 微RNAs是什么?

微核反应机构(miRNA)是短而非编码的RNA分子,通常长度为21–23个核苷酸,它作为基因表达的后致调节器。它们被RNA聚合酶II转录为主型的miRNA(pri-miRNA),然后由德罗沙-DGCR8复合体在核中加工成先质的MIRNA(pre-miRNA). 德罗沙-DCRNA在通过Exportin-5导出细胞后,二聚酶将其分解为成熟的MIRNA双倍体。导线链被装入RNA诱导的分泌物复合体(RISC ) 。 在RISC内部,MIRNA与目标信使RNA(mRNA)3个不翻译区(UTR)的补充序列相接,导致翻译抑制或mRNA不稳定和退化。

通过这一机制,一个单一的MIRNA可以调节上百个目标基因,形成复杂的调控网络. miRNA-mRNA绑定的特异性主要由种子区域决定(成熟的MIRNA的5端有核苷酸2–8 ) 。 这种微调基因表达的能力使得MIRNA在发育,细胞分化和代谢自旋系统上至关重要。 人类中已经识别出2600多个成熟的MIRNA,许多被保护到不同物种之间,强调其基本的生物作用。 关于MIRNA生物起源和功能的全面概述,见 有关MIRNA机制的回顾。

肥胖状态的微RNA分解

肥胖症的特点是脂肪组织过度积累,因为能量摄入和消耗不平衡。 脂肪组织不仅仅是被动的能量库,而是分泌脂肪、细胞基和其他信号分子的活性内分泌器官。 在肥胖症、二聚体高血压和高营养症中,长期低等发炎、改变脂质代谢和胰岛素抗药性。 微RNA密切参与这些过程,许多微RNA在脂肪组织、血液和其他肥胖个体代谢器官中表现出内分泌。

MIRNAs 促进二聚体和脂肪积累

几种微核物质是亲二致病因素。miR-143是最受研究的一门物质,它通过瞄准MAPK7和其他基因促进二致细胞分化,从而增强PPARγ和C/EBPα等转录因子的表达。在二致细胞前细胞中,微核物质143的过度表达会加速其转化为成熟的二致细胞,其水平在皮下和粘接脂肪组织中均由肥胖患者提高。同样,miR-17-92集群(包括MIR-17、MIR-20a和MIR-92a)通过抑制通常抑制PARγ表达的肿瘤抑制抑制剂Rb2/p130对二致菌进行积极调节。

另一种亲致致病的微RNA是miR-21. 它的目标是PTN,PI3K/Akt路径的负调节器,从而促进二聚体分解和抑制脂解,此外,miR-132 已经显示,通过瞄准SIRT1和促进PARγ的表达,这些微RNA在肥胖度中的水平与脂肪质量和体积指数(BMI)增加相关联,在二聚体分解中起到作用的还有越来越多的证据表明miR-26bMR-26b[FLT:],它通过瞄准ADAM17和调节NTHTHIGTHLTHLFLTHLTHLPHLPPPLGGHLPPLGHLG

MIRNAs 控制利比德代谢和能源支出

除了二聚体外,miRNA还控制脂质储存和氧化. miR-33在SREBF2基因的内分子内编码,并在胆固醇和脂肪酸内酯酶活性上起中心作用,抑制了胆固醇脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂脂

微R-155]; MiR-155是另一种具有重要代谢功能的米RNA;在肥胖小鼠和人类的脂肪组织中,微R-155的恢复受到抑制;二聚体中的微R-155的恢复可以增强热基因的表达,如UCP1]和PGC1α,促进双聚体形成并增加能耗;反之,米R-155的缺乏会导致肥胖和耐胰岛素;此外,miR-27a是二聚体和脂积累的负调节剂,目标是PPARγ和C/EBPα,其表达在肥胖中减少,允许不受限制地进行二聚体分泌物分化;理解不同微RNA的这些对立行动是制定有针对性干预措施的关键。

肥胖阿地普斯组织的炎症性 mIRNAs

肥胖症的脂肪组织对肥胖症的发作有节制作用,在肥胖症的脂肪组织中,肥胖症的细胞皮的产生有一定程度的刺激性,如TNF-α和IL-6. 微R-146a通过针对IRAK1和TRAF6、过量的MIR-155来进行抗炎反馈循环,这可以加剧发作的发作。这些微RNA的平衡影响着肥胖症的分化状态(M1 vs. M2)和总体发作的发作。miR-223[F:5]是另一种发作成发作的发作的发作,通过瞄准NRP3发作的发作部分来帮助控制发作;肥胖症的发作调节有助于持续发作[RNALNALTLT7]。

第二类糖尿病中的微RNA

2型糖尿病(T2D)的特点是外围组织胰岛素抗药性,以及导致高血糖症的细胞功能障碍。 大量证据表明,MIRNA在T2D的启动和推进中都存在作用。 大量循环的MIRNA作为早期检测和风险分层的生物标志。 此外,细胞内MIRNA在肝脏、肌肉、脂肪组织和胰腺分泌中直接调节胰岛素信号、葡萄糖吸收和胰岛素分泌。

影响胰岛素敏化的 MIRNAs

在肝脏中,miR-29a/b/c家庭成员在肥胖、耐胰岛素条件下升高,目标是IRS1]AKT2,以及PPARGC1A(PGC1α),从而减弱胰岛素信号并推广葡萄糖分泌。

在脂肪组织中,[miR-143]和miR-145]通过瞄准AKT1和IRS4,促进胰岛素抗药性。

μRNAs 和 Pancreatic β- Cell 函数

β-细胞功能障碍是T2D进取的标志. 微RNA对β-细胞发育,扩散和胰岛素分泌至关重要. miR-375 miR-375]是胰岛素中最丰富的微RNA之一,是正常β-细胞质量和功能所必需的. 小鼠有针对性地去除μR-375会导致β-细胞增殖和糖激素分泌受损. 反之,MIR-375的过度表达可以保护β-细胞免受脂毒性和ER应激所引发的聚变,部分是通过瞄准PDK1JAK2. miR-7 也高度表达于β-细胞中并抑制细胞增殖,其作用来自补充细胞的扩张,说明T2β-细胞的扩张作用。

其他主要微核物质包括miR-200家族成员,这些成员是由高血糖和氧化应激引起的;它们通过压制Bcl2并激活p53路径来推动β-细胞聚变。miR-30d和mi-124aMirlNA通过针对ROCK1FOXA2,分别通过抑制BlMIR-204,通过瞄准胰ulin 1和2个基因,使其水平在二叶分泌物中升高,这些微核物质为β-细胞健康和目标提供了生物标志[F-Blus.15]。

将 mirNA 作为 T2D 的生物标记

微RNA在血液中是稳定的,可以进行非侵入性测量,使其具有诊断和预测生物标记的吸引力。在T2D患者中已经发现了特定的微RNA特征。例如,血浆中miR-126的浓度下降与血管因应受损和糖尿病并发症风险增加有关。在血清中[miR-29a和[miR-133b,米RNA的小组,如miR-15a、MIR-223和MIR-28-3p,显示出将预诊断者从超T2D区分出来的承诺。 正在进行大规模的验证研究,以便将这些发现转化为临床工具。

将 mirNA作为目标治疗的潜力和挑战

MIRNA同时调控多基因靶点的能力使其具有治疗干预的吸引力. 存在两个主要策略:使用antagomirs或miRNA海绵来抑制与疾病相伴的MIRNA,并使用合成的MIRNA相仿来恢复保护性MIRNA. 几种MIRNA靶点药物已经进入了其他疾病的临床试验,代谢应用正在被积极调查.

临床前模型中的安塔戈米尔方法

如前所述,用抗激素寡核苷酸抑制miR-103/107[,使糖尿病小鼠的胰岛素敏感度提高并降低血糖分泌率,这些抑制剂的下接作用会导致肝和脂肪组织广泛吸收这些抑制剂,使用蚁灵增加ABCA1的表达并高高高血糖分泌率,同时降低小鼠的肝脏分泌率。然而,长期抑制MIR-33也导致肝脏分泌分泌增加,从而突出了谨慎进行治疗和监测的必要性。miR-21抑制可减少肝脏分泌分泌,提高高脂小鼠的胰岛素敏感度。另一个新目标是miR-34a,这在某些研究中提高了肝脏分泌素抗性,有助于抗体抗性抗性;这些抗体抗体抗性抗体抗性抗性抗性抗性抗性抗性鼠素分泌素分泌素分泌素分泌素分泌素分

MIRNA 模拟器用于修复

在保护性微核反应下,合成模具可以恢复其水平。例如,利用脂质纳米粒子进行系统管理miR-155[] 可能会增加能量消耗并减少小鼠肥胖。同样,已经证明,在肝脏中,已交付miR-26a[] 模具可以抑制脂质并增强胰岛素敏感性。然而,背景问题:例如,根据组织和疾病阶段,可能需要提供miR-143[抑制剂(而不是模具),挑战包括确保将模具装入RISC复合体而不触发离目标效应或激活内核免疫系统。使用2-O-甲基和锁核酸等化学改造来增强稳定性。纳米粒子配方和加仑纳克构象的传播方式正在改善肝等特定组织。

交付挑战与安全

微核糖核酸治疗的主要障碍包括:核外分泌降解、肾上腺清真、细胞吸收不良以及非目标效应等。对于微核糖核酸治疗、脂质纳米粒子和病毒活性病毒等化学改变,也正在探讨。由于微核糖核酸对许多基因进行调控,安全仍然是一个关键问题;无意中瞄准可导致毒性。长期动物研究评估潜在的副作用,包括免疫抑制或肿瘤。关于微核糖核糖核酸治疗方法的详细讨论见于[本自然审查药物发现条款。

未来方向和临床展望

代谢疾病中的μRNA调控领域正在迅速发展,几个关键领域需要进一步调查。 首先,细胞外μRNA(如外出μRNA)在组织间通信中的作用正在出现。 含有μR-155,μR-27a的从脂肪中衍生出出出的东西,或μR-222可以去肝脏、肌肉或胰岛素、调节胰岛素敏感度和β细胞功能。 瞄准这些外出μRNA可以阻止组织之间的病理信号。

第二,单细胞和空间转录组学正在揭示脂肪和岛组织中细胞类型的 mIRNA 表达,提供了更高的分辨率目标。例如,在脂肪组织宏观phages和二聚细胞中具体表达的 miRNA 可能更精确地针对目标。第三,同时调制多颗 mIRNA(例如使用单一多晶体蚁灵)的组合疗法可能实现协同效益。第四,无偏见的筛选方法,例如CRISPR-Cas9屏幕,以确定 MIRNA 目标,继续发现新的监管网络。最后,将循环的 MIRNA 特征确定为非活性生物标记,用于肥胖症的早期诊断和后期监测,T2D正在进展中。大规模纵向研究将验证这些生物标记。

此外,发展组织特有的米RNA传播系统,如肽-共振纳米粒子或被工程的外观,对减少非目标效应很有希望。 基于个人的米RNA表达特征和遗传背景的个性化米RNA疗法是另一个前景。 随着我们对米RNA生物学的加深和新技术的出现,微RNA有可能成为未来肥胖症、糖尿病及其相关并发症的精密医学方法的组成部分。

结论

微RNA是肥胖和2型糖尿病背后复杂的分子网络的基本调节者。它们影响着二生体、脂质代谢、炎症反应、胰岛素信号以及β细胞存活和功能。 特定微RNA的分泌调节有助于这些代谢紊乱的发病,临床前研究表明操纵微RNA水平可以改善代谢结果。 尽管在运送、稳定和安全方面面临挑战,但基于微RNA的治疗方法的开发仍然是一个很有希望的前沿。 随着我们对微RNA生物学的理解加深,随着针对组织的新技术的出现,微RNA有可能成为未来肥胖、糖尿病及其相关并发症的精确医学方法的组成部分。