1型糖尿病(T1D)是胰岛素生成性胰腺细胞选择性自体免疫破坏的结果,这种慢性病需要终生胰岛素疗法,并且与大量长期发病和死亡有关,虽然基因先入为主,特别是HLA基因型,环境触发器和特定的病理机制决定了β细胞损失的速度和严重程度,在这些机制中,氧化应激已经作为免疫介质损害的关键放大器和作用器出现,本审查研究了反应性氧物种(ROS),抗氧化剂防御系统,以及针对胰腺体的自体免疫过程之间的复杂关系,突出了当前的研究和未来治疗途径。

氧化性应激的生物基础

氧化应激反应描述一种状态,即ROS和活性氮物种(RNS)的产生超过生物系统解毒的能力. 低水平ROS生产是有氧代谢的正常副产品,主要出自线粒体电子迁移链. 在生理层面上,这些物种作为重要信号分子在胰岛素分泌,免疫防御和基因表达等过程中发挥作用. 了解这些途径对于理解红氧化平衡如何影响β细胞命运是不可或缺的. 关于活性物种生物学的详细概述,可以从国家卫生研究所获得关于ROS信号的基点审查.

反应物种类型

主要ROS包括超氧化物阴离子(O-])、过氧化氢(H2]]、O2)和高活性羟基(-OH]。RNS,如一氧化氮(NO)和过氧亚硝酸盐(ONO-),也极大地助长了细胞压力。在自体免疫糖尿病的情况下,活性免疫细胞渗入胰腺分泌物(一种称为胰炎的活性活性细胞),产生呼吸道破裂,将大量超氧化物和一氧化氮直接释放到β细胞上。这种局部和持续的攻击超越了叶片微环境的有限防御能力。

抗氧化剂防御机制

体内使用精密的酶和非酶抗氧化剂来抵消氧化损伤. 酶防御包括超氧化物分解酶(SOD),将超氧化物转化为过氧化氢,以及催化酶和过氧化物过量酶(GPx),它们进一步将过氧化氢降低到水中. 非酶抗氧化剂包括谷氨酸(GSH),维生素C和E以及尿酸. 亲氧化剂与抗氧化剂之间的平衡决定了细胞再氧化状态. 硫代氧和过量醇系统对于维持蛋白质的分解酶组在减速状态并调节对红氧化敏感的信号通路中也至关重要. 在β细胞中,这些防御系统的表达率与其他组织相比过低,造成了临界脆弱性.

泛氏细胞的内在脆弱性

与许多细胞一样,β细胞在葡萄糖代谢过程中生成ROS,然而,由于几个具体原因,它们特别容易受氧化应激. 与肝脏或肾脏等其它组织相比,β细胞表达出极低水平的关键抗氧化酶,包括克麻酶和GPx,这使得它们无法处理持续或剧烈的氧化挑战. 此外,它们对于胰岛素合成和分泌的高能需求需要强健的线粒体活性,这是内生ROS的重要来源. 这种内生的再氧化不平衡为氧化损伤创造了低阈值,使它们更容易成为胰岛炎的发炎性物质特征的目标. 胰岛素的高氧消耗进一步强化了这种脆弱性,解释了为什么β细胞在最初避免环生组织周围被选择性地摧毁. 简谱分析证实,细胞表现出 Nrf2目标基因的下游调节,进一步增加其可知性。

机能和ROS生产

β细胞的线粒体既是一种来源,也是氧化应力的目标. 葡萄糖刺激胰岛素分泌需要钙被吸收入线粒体,这驱动了ATP的生产,但也在电子迁移链的I和III复合体中产生超氧化物. 慢性高血糖条件下,这种通量会变得过大,导致线粒体脱钩并进一步释放ROS. 自我放大周期会迅速使β细胞有限的抗氧化能耗尽. 此外,线粒体损伤本身会损害ATP合成,降低细胞起活性反应的能力. 因此,线粒体脱羧功能障碍现在被认为是T1D中β细胞衰竭的早期和持续特征.

将氧化性压力与β细胞自动免疫销毁联系起来的机制

氧化应激与免疫系统之间的相互作用是一个动态和双向的过程. 氧化应激既能起起免疫活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活

直接的毒性和功能障碍

超量的ROS直接损害细胞大分子. 利皮过氧化作用会破坏细胞和器官膜的分解和分解,导致完整性丧失并改变膜流体. 蛋白氧化作用会使葡萄糖感知和胰岛素分泌至关重要的酶发生活性化,如葡萄糖酶. DNA氧化作用,测量为8-羟基-2'-去氧guanosine (8-OdG),造成侧断裂和突变,损害胰岛素基因转录. 氧化应激作用会引发蛋白穿孔过渡(mPTP)的开口,导致细胞分泌出并激活内生的活性血栓级联,这种直接细胞伤害机制是逐渐β细胞质量减少的主要驱动力。使用的研究证实,将免疫细胞的排入式释放产生近β细胞,从而产生焦氧化细胞的损伤。

扩大炎症信号

神经应激素是细胞内压力敏感信号途径的强活性活性能,最显著的是核因子kappa B(FNF-ob-B). 当ROS激活时,FNF-ob-B转接到核细胞并调节亲发炎细胞基(如IL-1β、TNF-α和IFN--)和化疗基的转录,这些被分泌的分子吸引了更多的免疫细胞进入了受体微积,形成正反馈回路. ROS同时,作为免疫细胞和β细胞内活性NLRP3炎症的关键信号. NLRP3激活导致IL-1β的分解和分泌,这种细胞基在T1D的病原中严重地分泌,直接妨碍胰岛分泌分泌,并促使β细胞死亡. 近期的证据还证明:对硫代辛内毒素间活性蛋白质[FLTXNIP1][FLT] ,作为NLP3-G-GLP1]的关键连接。

破坏免疫容忍:新安地生假说

新出现的证据表明,氧化蛋白质的改变可以产生新皮管. 当ROS修改β细胞蛋白中特定氨基酸残留时,这些被改变的蛋白质可以通过主要的同位素复合体(MHC)一级分子进行加工和呈现. 适应性免疫系统,特别是缺乏对这些被改变自蛋白体的中枢耐受性的CD8+T细胞,能够识别并瞄准它们,打破外侧耐受性. 这种后翻译的改变模型提供了代谢应激和产生自体免疫的令人信服的联系. 这种改变的具体例子包括胰岛素或GAD65中囊素残留被氧化,产生T细胞顶部,对糖尿病岛环境非常特殊. T1D捐赠者对人类的分泌物的大量分泌研究已经确定了多种 被T细胞从患者中承认但不受控制.

ER 压力和未覆盖蛋白反应

β细胞具有高度发达的内质还原素,可以处理大量蛋白质合成。氧化应激素通过耗竭谷胱氨酸直接干扰ER的活性,并改变正常蛋白质折叠所需的再氧化状态。这导致蛋白质被错误地叠加,这种条件被称为ER应激素。长期激活普遍定期审议,特别是PERK/eIF2α途径,可以从亲活性信号转移到亲活性细胞分泌信号,进一步导致β细胞丧失。ER应激素和氧化应激素之间的相互作用,创造了一种对脆弱的β细胞群特别致命的协同毒性环境。值得注意的是, CHOP(GADD153) ER应激素通过降低抗氧化酶直接放大ROS的产生,从而建立破坏性循环。

实验和临床证据

抗氧化剂在T1D的作用得到强抗临床前和临床数据的支持. 对非肥胖糖尿病患者的血清和尿液中,对鼠标模型的研究显示,在某些情况下,对广谱抗氧化剂的施用可以延迟或降低糖尿病的发病率. 基因操纵研究证实,在β细胞中,促进抗氧化剂酶表达可以防止链霉素引起的糖尿病. 在人类中,新诊断出T1D患者的血清和尿液中,氧化剂应激的各种生物标记值会提高,与健康控制相比,标记值包括:DNA损伤的8-ODG;脂过氧化的F2-异丙苯胺;蛋白质碳酰基,蛋白质氧化的全血量下降水平会从T1D患者中明显降低. 人类受亲膜细胞细胞细胞细胞素感染的分泌分析揭示出抗氧化剂防御基因的调节,在靶体组织中提供出红氧化不平衡的直分子联系.

最近的临床观察使病例更加有力。在Diabetes Care(参见)中发表的纵向研究显示,诊断时血浆浓度为8-OHdG,与两年来C-丙胺水平的快速下降有关,表明氧化性应激性严重性预测了疾病的进展。此外,元剖面分析将谷胱硫磷和甲基硫磷循环中的扰动确定为临床发作前自抗体阳性个体β细胞应激的早期标记。这些发现不仅导致氧化性应激,而且作为T1D的预测生物标记器。

治疗地平线: 修改氧化应激物以保存β细胞质量

鉴于其在T1D病原体中的核心作用,氧化应激途径代表着一个有吸引力的治疗目标。 目标是恢复排出量平衡并保护剩余的β细胞质量,特别是在早期诊断或通过对自体抗体的筛查确定为高风险的个人中。

抗氧化剂方法和挑战

使用维生素E、维生素C和N-乙酰氯-苯乙酸(NAC)等非特异性抗氧化剂进行早期临床试验,结果好坏参半,令人失望,部分原因是细胞作用地点不具有特异性,生物利用率差。 NAC是一种超强活性前体,在小规模研究中显示出一些希望,但并没有转化为防止β细胞下降的广泛临床效果。这促使人们产生了对更具针对性和强效战略的兴趣。一个挑战是,系统性抗氧化剂可能会干扰免疫细胞中的基本ROS信号,有可能削弱对感染的有益防护。因此, 细胞特异性或分切目标是下一代红氧化疗法的关键设计要求。

利用 Nrf2 路径

核因子红外线2相关因子2(Nrf2)是调节一细胞抗氧化剂和细胞保护基因表达的活性转录主因子,在正常条件下,Nrf2被抑制剂Keap1所束缚并被瞄准降解. Nrf2转录到核糖体并诱导基因编码抗氧化剂酶,解毒蛋白和抗炎调节剂. Nrf2的药理学活性激活,使用磺酸(在花果芽中发现)或出血氧醇酮甲基等剂,增强β细胞和免疫细胞的内在抗氧化剂能力,减少氧化损伤并抑制炎症. Nrf2活性剂的预研究显示,有可能保留β细胞功能并推迟T1D发作. 近期安装T1D的硫酸酶的一/二期临床试验正在进行(Clinical Citalital idention-de-decealital 7320),评价其安全性能。

抗氧化剂

由于线粒体是β细胞中致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性致癌性病原菌致癌性病原原原细胞致癌性病性病性病原原原原原原原原原原原原原原原原原原原原原原原原原原原原原原原原原原原原原原原原原原原原原原

克吕塔西翁和再氧化再增量

鉴于谷胱氨酸作为细胞内抗氧化剂的关键作用,提高GSH水平的战略依然活跃。 N-乙酰基苯(NAC)和甘化酶等前体可以支持GSH合成。 更直接的方法包括开发可细胞渗透的GSH酯或使用唇酸性传出系统来改善生物利用率。针对GSH系统可以特别保护β细胞免受细胞皮引起的损伤并保存胰岛素分泌。 对长期存在的T1D患者口服NAC的试点研究表明,氧化应激活性生物标记和内皮功能有所改进,尽管由于疾病晚期,C-肽没有出现变化。

生活方式和元代干预

生命式因素在系统重氧化平衡中起着不可否认的作用. 富含多酚(从水果,蔬菜,绿茶等活性化合物中)和其他生物活性化合物的饮食可以支持内生抗氧化剂机制. 正常的物理活性可以使抗氧化剂酶表达得到提升并降低氧化应激的标记. 此外,严格的甘油控制本身可以降低糖引起的氧化应激,凸显出优化面临T1D风险或与T1D生活的个人代谢健康的重要性. 这些干预措施是非活性,可以构成全面管理计划的基础. 新兴研究还表明,间歇性禁食或限时喂食可以提高蛋白质分泌效率并降低β细胞的ROS产量,尽管人类数据仍然有限.

协同结合战略

鉴于T1D的复杂性,单发疗法单独针对氧化应激症不太可能治疗。这一多发式策略旨在保持功能性的β细胞质量,并有可能诱发免疫耐受性。在近期的临床NOD鼠标研究中,Nrf2活性抗体二甲基氟化物与抗CD3单发抗体结合,大大推迟了糖尿病的发作,而仅治疗一种抗体即可证明这种协同的概念。挑战在于确定这些结合机制的最佳时机、作用和病人分组。

结论

抗氧化性应激不仅在胰腺细胞自体破坏中是一个旁观者;它是一个核心病理学驱动器,可促进直接细胞损伤,增强炎症信号并导致免疫耐受性丧失. β细胞固有的易受氧化性侮辱,使其成为T1D的关键战场. 虽然早期治疗试验与一般抗氧化剂面临障碍,对正氧化生物学的更深分子理解以及靶向治疗方法的出现,如Nrf2活性活性剂和线粒体活性剂,提供了独特的新机会. 继续研究对于将这些洞见识转化为有效的预防和治疗战略,从而能阻止或扭转自体活性细胞攻击,并为面临危险或与一型糖尿病一起生活的个体保留功能活性β细胞的质量,这代表了 红氧化药学与免疫疗法的结合,最终可能改变这种疾病的行踪。