葡萄糖代谢的复杂平衡取决于胰腺β细胞的正常功能,胰岛素生成细胞会嵌入兰格汉斯的地峡中。 当这些细胞出现退缩时,后果可能很严重,导致慢性高血糖症,并最终导致糖尿病。 虽然自体免疫力破坏早已被确认为1型糖尿病(T1D)的标志,但越来越多的证据表明,早前发生了一种同样严重的事件:β细胞紧张症。 这种细胞内伤症似乎是自体免疫级联的关键发病者和放大器,使人们对疾病病原和潜在的治疗目标有了新的认识。 理解β细胞内的压力如何推动自身免疫力的消除不仅仅是一种科学的好奇心,它有可能重塑数百万处于危险中的人的预防和治疗策略。

泛晶细胞的关键作用

β细胞是体内主要的葡萄糖传感器和胰岛素生产者。这些专门的内分泌细胞位于兰格汉斯岛,通过分泌胰岛素来应对血糖水平的升高,这种激素可以促进葡萄糖被肌肉和脂肪等组织吸收,同时抑制肝糖的生成。这种精确的反馈循环维持了血糖在狭窄的生理范围。每个β细胞都配备了精密的葡萄糖感知、胰岛素合成、被包装成密质颗粒并调节出血。 β细胞的纯代谢需求是巨大的;单细胞每分钟可产生大约一百万个胰岛素分子。 这种精细的调和系统的任何干扰,无论是遗传、环境还是煽动性,都能将β细胞推出其能力之外,引发细胞压力状态,从而损害功能和生存。

理解β细胞压力:原因和后果

β细胞应激不是单个事件,而是细胞对不良条件的多等响应. 多重应激素会凝聚到β细胞上,特别是在前分泌状态下,这些应激素往往会协同到内在保护机制上被压倒. β细胞应激的三大类是代谢,炎症和氧化,它们经常一起出现.

元素应激

长期接触高高的葡萄糖-一种称为葡萄糖毒性的疾病-促使β细胞更努力地生产并分泌胰岛素。这种持续的高刺激会导致内质复蛋白(ER)紧张,因为胰岛素蛋白合成的需求超过了ER的折叠能力。此外,高活性脂肪酸(脂毒性)通过干扰胰岛素分泌和促发性细胞病症,进一步损害β细胞功能。 高活性脂肪毒性和脂毒性(常被称作葡萄糖毒性)的结合,是乙细胞在1型和2型糖尿病中出现功能障碍的一个主要驱动因素。 即使在高血压发作之前,微妙的代谢脱常开始对β细胞产生压力,从而为免疫活化创造条件。

炎症压力

在岛状微生物中,β细胞受到发炎细胞细胞的感染,如间质细胞细胞分泌(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和干涉细胞-γ(IFN-γ)等,这些细胞细胞由早期胰炎期间的免疫细胞相接释放,而Cytokine的接触激活了细胞内信号通路,包括FN-ob和JAK/STAT,这反过来又增加了压力相关基因的表达,这种受感染性压力不仅会损害胰岛分泌,而且还会诱发β细胞表面出现主要异性复合物(MHC)I类分子的表达,提高这些分子对细胞毒性T细胞的能见度。 炎症还促进产生反应性氧类(ROS),从而形成一种有害的恶性循环。

氧化应激反应

β细胞尤其容易受氧化应激反应的影响,因为它们表达出相对较低的抗氧化酶水平,如克塔莱克酶和超氧化脱氧酶. β细胞高代谢活性产生大量ROS作为葡萄糖代谢和胰岛素合成的副产品. 在正常条件下,这些ROS被内生抗氧化剂所克克克塔克克克克克塔克克克克塔克克克克克克塔克克克克克塔克克克克克塔克克克克克克克克克克塔克克克克克克克塔克克克克克克克塔克克克克克克克克塔克克克塔克克克克克塔克克克塔克克塔克克克克克塔克塔克克克克塔克塔克塔克塔克克塔克克克塔克克塔克克克克塔克克克克塔克克塔克塔克塔克塔克克塔克塔克克克塔克克塔克塔克塔克塔克塔克塔克塔克塔克塔克塔克塔克塔克塔克塔克塔克塔克塔克塔

β细胞应激和自动免疫之间的连接

最近的研究也许最关键的是,β细胞应激不仅会损害功能 — — 它会积极触发并持续地破坏自体免疫力。 受激的β细胞发出求救信号,吸引免疫细胞,并呈现改变的分子模式来破坏免疫耐受性。

压力诱导信号

当β细胞经历ER应激时,会激活被展开的蛋白反应(UPR). PRU是一种适应机制,旨在恢复ER的自旋;但是,如果压力延长,则由支持存活的活性转而支持活性化程序。在这一过程中,强调β细胞释放损伤相关的分子模式(DAMP),如高活性组的框1(HMGB1),ATP,和尿酸。这些DAMP通过模式识别受体(如Toll-like受体)在凹陷细胞和宏发细胞上识别,启动先天免疫反应。 由此在岛内形成一个亲生的免疫器,用于吸收和激活自活性T细胞。

抗原呈现和免疫识别

β细胞应激和自体免疫性之间最直接的联系之一涉及抗原表达方式的变化。在应激下,β细胞会提高MHCI类分子的分泌,并产生由应激引起的蛋白质所衍生出的新肽-MHC复合物。例如,酶组织转录2 (TG2)在ER应激过程中被激活,可以去除或交叉链接β细胞蛋白,生成经修改的肽类,这些肽类会更具有免疫性。此外,由应激引起的替代分泌和后翻译的修饰会生成不存在于健康β细胞中的新肽。这些新型抗原可以被提交到CD8+T细胞,打破自耐性并引起自体免疫性攻击。 预防胰素本身可以被瞄准;在ER应激下,误膜分泌出蛋白素可能会被降解并被呈现出一种更强的免疫反应。

内分泌抑制压力的作用

内分泌阻塞(ER)压力正在形成一个连接β细胞功能障碍与自体免疫的中枢. ER是胰岛素合成和折叠的场所,使其对细胞内聚氨酯的干扰高度敏感. 当折叠需求超过容量时, 激活了普遍定期审议. 普遍定期审议最初的目的是通过减少翻译和增加伴生素的生成来减少负载, 持续的ER压力会导致丙胺因子的表达, 如CHOP(C/EBP同质蛋白). I 重要的是,ER压力还能够调节MHCI级和抗原处理机械组件的表达, 包括免疫蛋白质. 这可以增强β细胞抗原对CD8+ T细胞的表达. 此外,ER压力可以触发I型干扰素的生产,从而扩大自体免疫素的反应. 关于更深潜入分子机制,见 Diabetes。

对1型糖尿病病因的影响

承认β细胞应激是自发免疫的驱动力,对理解T1D病原体有深远影响,这表明自发免疫攻击并非完全随机事件,至少部分受靶细胞健康指导,这一概念为一些有遗传风险的个人发展疾病而另一些人则不发展提供了一个框架:基因易感性(如HLA alleles)和环境触发引发β细胞应激反应的结合可能是引发自发免疫反应所必须的.

Beta 细胞应激的早期标记

β细胞应激的生物标记现在可以在T1D高危个体的外出血液中被检测出。 比如,与C-peptide相比,胰腺素含量升高表明β细胞功能障碍和应激。 最近,从受压β细胞中衍生出来的活性微RNA被确定为潜在的早期指标。 此外,岛特自抗体的存在仍然是预测T1D的金本位,但将自体抗体筛查与β细胞应激标记相结合可以改善风险分层。 临床试验,如TrialNet预防研究途径,正在积极探索这些相关性。

遗传可感性与环境触发器

基因组全结合研究涉及T1D易感性中β细胞应激途径的几个基因,例如,增加蛋白质蛋白错位的INS基因(编码胰岛素]]基因的变体与糖尿病风险较高有关,同样,PTPN2和GLIS3中的多态性会影响β细胞受ER应激和发炎的脆弱性。环境触发因素,如病毒感染(如肠道病毒)、饮食因素和肠道微生素改变——所有行为都可能诱发β细胞应激,释放DAMP并引发局部炎,从而引起基因易感个体的自发性免疫。a 内科学审查 。

治疗战略 针对细胞压力

如果β细胞应激是自体免疫破坏的首要驱动力,那么缓解应激的疗法可以保持β细胞的质和功能,有可能延迟或防止T1D. 正在研究几种方法,针对应激-自发炎路径的不同节点.

药学方法

化学伴奏素,如4-苯丁酸(4-PBA)和 ⁇ -羟基胆酸(TUDCA),已被证明能降低神经紧张度,改善动物模型中的β细胞存活率,这些剂能增强蛋白质折叠能力并便利被错误地复制蛋白质的降解,在小型临床试验中,TUDCA对胰岛素敏感度和β细胞功能产生了有益影响,但是,由于早期干预的必要性和免疫反应的复杂性,将这些发现转化为T1D预防仍然具有挑战性。

与β细胞保护相结合的免疫运动

结合疗法同时保护β细胞并调节免疫系统可能比单方法都更有效。例如,临床试验正在测试抗CD3单克隆抗体(如teplizumab),以抑制自动T细胞反应,同时使用能降低β细胞应激的剂。Teplizumab已被证明会延迟高危个体的T1D临床的发病,正如中报告的那样,这是在新英格兰医学期刊中的一项里程碑性研究。 添加一种减压剂,如JAK抑制剂(抑制细胞金信号)或减压ER压力剂,可以提高这些效益。 挑战在于确定最佳窗口和干预的组合。

生活方式和营养干预

降低β细胞新陈代谢压力的生命式因素也可能在预防中发挥作用。 体重管理、运动和饮食改变,降低葡萄糖和脂质水平可以降低葡萄糖毒性。 在糖尿病预防试验(DPT-1)中,对高危个体的生活方式干预显示出一些好处,尽管不像2型糖尿病那样明显。 更有针对性的营养方法,如减少炎症的蛋白-3脂肪酸补充,或调节免疫功能的维生素D,正在调查中。 此外,间歇性快餐或卡路里限制,可以减少动物模型中的ER压力并改进β细胞存活,但人类数据仍然初步存在。

结论和未来方向

β细胞应激和自发性结合为了解1型糖尿病是如何开始和发展的提供了令人信服的范例。我们现在认识到,不把β细胞视为免疫攻击的被动受害者,而是将β细胞视为积极的参与者,其紧张状况提供了点燃自发免疫火的火花。这一见解开辟了多种治疗途径:保护β细胞免受压力,增强它们的抗御力,并中断受压力细胞与免疫系统之间的交叉对话。未来的研究必须侧重于确定在疾病发作初期,最好是在高血糖发作之前,可应用的安全而有效的干预措施。发展生物标记器,能够以高度敏感和特殊性检测β细胞应激,对患者的选择至关重要。为了深入讨论新出现的疗法,读者参考了[ 临床调查杂志。最终,针对β细胞应激反应可以代表对自发性糖尿病的预防和治疗的范式转变,超越免疫抑制,解决脆弱性的根源。