药理学如何改变肥胖和糖尿病的治疗

几十年来,治疗肥胖症和2型糖尿病基本上遵循了“一刀切”的方法。 患者开始接受美容素或生活方式改变,如果这些改变失败,他们就会通过其他药物循环,直到某些东西起作用 — — 或副作用变得不可容忍。 这一试验需要好几年时间,在疾病不断蔓延。 药理学研究 — — 个人基因变异如何影响药物反应 — — 有望用精确、循证的处方取代猜测。 通过将药物权利与正确的遗传特征相匹配,临床医生可以提高疗效,减少不良反应,并最终为两种最具挑战性的长期疾病带来更好的结果。

药剂基因组学的真意

药理学和基因组学的交汇点。它不是对所有患者进行相同的诊断,而是考虑[单核苷酸多态性(SNPs)、基因复制-数字变化,以及改变药物代谢、运输或目标路径的其他遗传差异。 目标是预测药物在开药前是否有效、无效或有毒。

例如,肝酶家族CYP450的变化会影响药物的分解速度。 慢代谢器可能会累积出标准剂量的毒性水平,而超快代谢器则会迅速清除药物,使其永远无法达到治疗浓度。 类似的遗传影响决定了身体如何处理糖分减速剂、食欲抑制剂和胰岛素敏化剂。 当临床医生忽略这些差异时,他们可能会开出对特定病人有害或无用的药物。

肥胖和糖尿病遗传学驱动器

肥胖症和2型糖尿病都有很强的可遗传成分。 基因组全结合研究(GWAS)已经确定了数百个地方,这些地方有助于身体的细胞指数、胰岛素抗药性以及细胞功能。

  • FTO——脂肪和肥胖相关基因中的可变物与食欲增加、热摄入量增加和BMI增加有关。 风险的携带者对减重药物的反应可能不同。
  • TCF7L2——这个转录因子会影响胰岛素分泌,某些变体会使2型糖尿病的风险翻倍并降低磺酰素的疗效.
  • PPARG ——过氧化活性活性受体γ是 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇ 基 ⁇
  • KCNJ11——这个基因编码了胰腺ATP-敏感钾通道的一个子单位. 变体会影响胰岛素释放,并能预测对硫酰素的反应.
  • ADRB2,ADRB3——β-adnergic受体多态性影响脂解和能耗,在肥胖中可能调节对β-激动剂或对抗剂方法的反应.

这种遗传景观为药理测试提供了原料,挑战在于将这些关联转化为可操作的临床指南。

肥胖症治疗中的药理学

确定谁将失去体重——以及用哪种药物

仅有大约60-70%的患者在临床试验中取得了临床上有意义的体重减退。 药理学可以缩小这一差距。 比如,GLP%1受体激动性半衰期[通过模仿抑制胃空出并降低胃胃胃的内分泌激素来工作。 GLP1R基因改变受体表达和结合。 某些顺位型的患者的体重减少很多,胃肠副作用减少,而其他变位型的患者得到的利益很小。

同样,苯替尔明[(一种肾上腺素)主要由肝酶CYP2D6代谢而来,大约7-10%的人口是贫穷的CYP2D6代谢者;他们更容易在标准剂量下发作、心率高和失眠。 治疗前的药理测试可以识别这些个体,从而促使较低的起始剂量或切换到不同的药物类别。

另一个有希望的例子就是 setmelanotide,一种因亲多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多肽-多

多种风险分数的作用

肥胖症很少是单一致病的,大多数病例都涉及许多小-效应变体的添加效应,研究人员现在使用多致风险分数[PRS]来预测总体易发性,以及越来越多的药物反应。 BMI的高PRS可能表明,患者从一开始就需要多-药物方法或综合疗法,而低PRS可能意味着生活方式的改变就足够了。虽然PRS还不是标准做法,但一些大型保健系统正在试行,以指导转诊治疗大儿科手术或抗小便药理。

体重损失药物临床决定支助

食品药品管理局批准了少数抗 ⁇ 肥药物的药效标签,例如, orlistat[的标签指出,其疗效不受遗传学的强烈影响,但 naltrexone/bupropion[的标签包括影响布丙基代谢的CYP2B6多态性的信息。临床医生可以使用这些数据来调整剂量或避免代谢者状况不佳的病人的药物。由于电子健康记录越来越多地融合基因组学数据,因此,在开具处方之前,决定的支持提示会标出有问题的遗传特征。

第二类糖尿病管理中的药用基因组学

美特福因:不为所有人使用的贝德洛克药

Metformin是2型糖尿病的第一种“线性治疗”,然而,高达30%的患者未能实现足够的甘油控制,5-10%的患者会发展出无法忍受的胃肠副作用。 有机配体1(OCT1)[的遗传变异,由]SLC22A1,影响美通入肝. OCT1中丢失的X功能变异体的个人已经降低了美通效并可能需要更高的剂量——但同样的变异体也增加了乳酸化的风险,这是罕见而严重的不良事件。SLC22A1 SLC22A2,SLC47A1 ,可以确定哪些患者将从美通中受益最大,哪些患者应该开始使用替代剂。

硫磺酰:基因类型的成功故事 ⁇ Guided Dosing

硫柳亚氨酸通过关闭胰腺细胞中的ATP-敏感钾通道来刺激胰岛素分泌。基因KCNJ11编码了这个通道的关键子单元。一个特定的变体KCNJ11 E23K,与胰岛素释放量较大和低血糖性病的治疗风险较高有关。携带克阿莱莱尔的病人的药物反应明显增强,但也增加了严重低血糖性事件的两倍的风险。通过确定这些病人,临床医生可以更仔细地规定较低的初始剂量并进行监测,而非卡累者可能需要标准或更高剂量才能达到同样的效果。

同样, TCF7L2中的变体预测对硫酰亚胺反应不良。 Diabetes Care[ 的一项研究表明,TCF7L2风险的Allele载体与非载体相比,经过六个月的治疗后HbA1c的还原量要少得多。对于这些病人来说,DPP-Q4抑制剂或SGLT2抑制剂可能是更好的第一选择。

DPP ⁇ 4 阻滞剂和GLP ⁇ 1受体激动剂

以增生为主的疗法针对GLP% 1 路径。 GLP1R 基因蕴藏着改变受体功能的常见SNP。例如,rs6923761[ 变体与体重下降和用百草枯减少HbA1c有关,而其他变体则没有好处。在将来的试验中,GLP1R[]基因型比那些不合适的基因型的基因型高7 % 。

DPPQ4抑制剂(如:sitagliptin,saxagliptin)也显示出了药理变异。 DPP4中的多态化本身就改变了药物目标绑定,以及 TCF7L2路径中调制下游的去甲素信号。 2022元分析结论认为,基因型的 QQQ4抑制剂的导取比标准定出量高出15-20 % 。

SGLT2 妨碍者与肾脏的作用

SGLT2抑制剂(如:empagliflorzin, dapagliflorzin) 通过阻塞肾糖再吸收来降低血糖. 基因 SLC5A2 编码了SGLT2 运输器. 稀有的丢失-功能突变在 SLC5A2 中引起家庭肾上腺糖分泌,使药物变得多余——病人已经在尿液中溢出葡萄糖. 反之,增加SGLT2表达的常见变体可能需要更高的剂量来提高疗效. 药理学测试 SLC5A2 和相关肾上腺传基因尚未成例,但早期证据表明这可以防止非反应器不必要的接触.

胰岛素治疗:新兴前沿

胰岛素的药用基因组学更为复杂,因为外出胰岛素绕过体内自身的分泌机械。然而,胰岛素受体(INSR)和胰岛素信号途径基因[](例如]IRS1,IRS2]的变异会影响外侧胰岛素的敏感性。 某些的患者需要高得多的胰岛素剂量才能实现甘化控制,并且对增重有更大的风险。基于基因的胰岛素剂量算法正在开发,但还没有被广泛应用。

临床收养面临的挑战

缺乏多元遗传数据

多数药理学研究都是在欧洲祖先群体中进行的。在高加索人中重要的变体在非洲、亚洲或西班牙裔群体中可能很少见,或具有不同的影响。例如,CYP2C9*2和*3] 影响硫代谢的杂物在欧洲人中是常见的,但在东亚人中则罕见,不同的]CYP2C9变体则占主导地位。没有包容性的参考数据库,药理学预测对于非欧洲病人来说可能不准确,加剧了健康差距。

费用和偿还

基因组的治疗费用已经下降到每一次测试100美元以下,但补偿却仍然不一致。 医疗护理和许多私人保险商只为特定药物(如华法林、丁皮多格尔)提供药物基因组测试,而不能为肥胖或糖尿病药物提供药物。 Out-of- ⁇ pocket成本为200-500美元,这是低收入患者的一大障碍。 健康经济分析显示,基因型-指导性开具可以通过减少不良事件和失败治疗来节省资金,但支付者需要更多的真实世界数据来更新政策。

教育与工作流动

大多数初级保健医生和内分泌学家几乎没有解释药物基因组结果的培训。 2023年的一项调查发现,只有不到20%的人感到有自信地下令或进行糖尿病药物基因组测试。 将临床决策支持纳入电子医疗记录可以有所帮助,但警报必须明确且可操作。 此外,美国糖尿病协会(ADA)或内分泌学会等主要组织没有关于常规药物基因组测试的统一准则,使临床医生没有标准可循。

道德和监管

遗传检测引起了隐私问题。 理论上,保险商或雇主可以利用结果进行歧视,尽管《遗传信息不歧视法》提供了一些联邦保护。 FDA发布了一份已清理的伴生诊断器清单,但没有一份专门针对肥胖或糖尿病药物。 这一监管漏洞意味着许多药物基因组测试被市场称为“信息”而不是医疗上的必要,限制了它们融入常规护理。

未来方向:实现以基因指导的护理标准

大规模执行研究

下一个十年将看到主要实施项目的结果。 美国所有我们的研究方案正在从100万不同参与者收集基因组数据。 这一组人的分析将发现与目前研究不足的祖先群体相关的糖尿病和减重药物的新药学协会。 同样,英国生物银行的药学臂膀已经确定了数十种重要的药物相互作用,这些相互作用正在未来的试验中验证。

多种风险分数和机器学习

未来的方法将使用多源风险分数与临床变量(年龄、BMI、HbA1c、肾功能)相结合,生成个性化治疗“概率图 ” 。 例如,一个机器的“学习模型”可能预测,患者A有85%的机会使用苯termine-topiramate实现减重,但只有30%的机会使用百拉格卢特来实现减重,而头痛的风险与前者相提并论。 这些工具正在由一些公司开发,比如 , 几个药源学启动,并在未来几年中将在实用临床试验中测试。

直接的“消费者遗传测试”

23and Me和其他直接消费者公司现在提供一些药物基因变异的报告,其中包括一些与糖尿病药物有关的变异。 2024年的一项研究发现,超过10%的药物基因变异客户已经与医生分享了结果。 虽然药物基因变异测试并不全面,但它们正在向消费者介绍转基因治疗的概念,并可能要求进行更专业的检测。 挑战在于确保药物基因变异结果得到正确解释 — — 这一变异预测对美因成因反应不良可能比其他临床因素更重要。

将药理学和代谢基因组结合起来

基因只是部分故事。 新兴的药物基因组学领域在血液或尿液中测量出小分子代谢物以反映实时代谢活性。 将药物基因组学数据与元基因组学剖面结合起来可以更全面地了解药物为何失灵。 比如,患者可能拥有理想的基因型来接受美容,但循环的分支链氨基酸含量高,这削弱了药物的效果。 综合性的“多分子”模型仍然具有实验性,但具有治疗糖尿病的精确性的巨大潜力。

现今的临床建议

尽管面临挑战,临床医生已经可以采取切实步骤:

  • 从家庭历史和祖先开始。 强烈的糖尿病或肥胖症家庭史,特别是如果对药物的响应在亲戚中是较差的,可以暗示可遗传药物的特质。
  • 考虑对有确凿证据的特定药物进行测试。 实例:如果患者在乳房安装过程中发生与硫化物有关的严重低血糖事件,则考虑检查KCNJ11[基因型。如果在最大剂量时未发生元成因,且没有胃肠道副作用,则考虑SLC22A1测试。
  • 利用现有的临床指南. 临床药用原生药物实施联合会 为许多药物提供免费的,经过同行审查的指南,虽然还没有为大多数糖尿病制剂提供. 请检查CPIC网站定期更新.
  • 参考一位药用基因组专家。 一些学术医学中心和大型卫生系统设有专门的药用基因组诊所,可以订购面板并解释结果。
  • 记录并分享调查结果。 当基因信息用于指导作出开处方决定时,记录医疗记录中的理由,这有助于建立证据基础,防止发生不利事件时承担赔偿责任。

结论:从承诺到实践

药理学学为肥胖和糖尿病提供了最清晰的治疗途径。 这些疾病的药物反应遗传学基础现在已经足够了解了,测试可以改善对一线疗法反应不良或副作用不良的患者的有益结果。 成本、多样性差距和提供者教育的障碍是真实的,但可以克服。 随着更多的医疗体系将基因组学纳入常规护理,以及作为管理机构的更新标签,肥胖和糖尿病的药理测试将从可选加成的药物转移到诊断工作的标准部分。 对于数百万患有这些慢性疾病的患者来说,这种转移是无法很快发生的。