胰岛素的发现和结构

胰岛素最早由弗雷德里克·班廷和查尔斯·贝斯于1921年在多伦多大学被隔离,这一突破将Type 1 糖尿病从致命诊断转变为可管理的慢性病. 发现获得班廷和约翰·麦克勒德于1923年获得诺贝尔奖,一年内,开始使用动物胰腺进行商业生产. 化学上,胰岛素是一种由51个氨基酸组成的小蛋白激素,由两条链子组成的-A链子(21个氨基酸)和B链(30个氨基酸)-由两条二硫化物结合而成. A链中第三条脱硫结合体. 由X射线晶体学确定的这种精密的三维结构对于受体于靶细胞上具有约束作用至关重要.

人胰岛素基因(INS)位于染色体11上,并编码出一种前体,称为先入后出。在β细胞内质再生后,先出后出先出先出先出先出先出先出先出先出后出先出后出先出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出后出

1970年代末期的重组DNA技术的出现使得人类胰岛素的生产得以在E. coli (Humulin,1982年批准)中结束对动物来源的依赖。 进一步的进步使得胰岛素类似物的设计能够改变药理动力学:快速的胰岛素(lispro,aspart,glulisine)具有可减少自联的氨基酸替代物,而长效类似物(glargine, detemir,deguludec)则通过降水或相接来达到长期吸收. 这些分子的改变更紧密地模仿了胰岛素分泌的生理,改善了甘化控制和安全性。

葡萄糖-刺激胰岛素分泌(GSIS)

β细胞的调节精细,可以应对血糖浓度的变化。葡萄糖刺激胰岛素分泌的过程涉及一系列事件,夫妇对新陈代谢感知为出血。这里是一个分步分解的过程:

  1. 葡萄糖摄取: 葡萄糖主要通过GLUT2运输机(以啮齿动物为单位)或GLUT1/GLUT3(以人为单位)进入β细胞. 摄取率与细胞外葡萄糖浓度成正比,确保了高血糖的快速反应.
  2. 糖分解和ATP生产: 在细胞内,糖分被克糖酶(GSIS的速率--限制步骤)磷化,并通过克糖分解和克糖循环来代谢,使ATP/ADP比增大. Glucokinase作为克糖分解传感器作用——在GCK中变异而引起MODY2,一种单致性糖尿病.
  3. ATP敏感钾通道的关闭: ATP的上升会与K ATP通道相接并关闭(由Kir6.2和SUR1子单元组成),这会减少钾的精通量,使细胞膜去极化. Type 2 中所使用的苏活通露出药物会与SUR1结合并关闭这些通道.
  4. 伏特加-受钙通道活化:去极化打开了L-型钙通道,允许钙离子被流入细胞溶液. 细胞内储存物(ER)中再释放出钙也有所贡献.
  5. 胰岛素颗粒的分泌:[ 细胞内钙浓度的升高引发了含有胰岛素的花囊与血浆膜的聚变,将胰岛素释放入血液,这一过程涉及SNAPRE蛋白(SNAP-25,语法上,VAMP),并被拓宽路径所调制,如KATP]-涉及谷氨酸或麦龙基CoA的独立路径.

此类途径由其他营养物质(氨基酸如 ⁇ 和取出氨基酸等),脂肪酸和激素(如GLP ⁇ 1和GIP等胰岛素)来调节。 口服葡萄糖比静脉葡萄糖产生更大的胰岛素反应,这种作用由肠道激素来调节,使GSIS具有强力,这是DPP ⁇ 4抑制剂和GLP ⁇ 1受体激动剂等糖尿病药物的基础。 有趣的是,GSIS在本质上是脉冲性,5 ⁇ 至15 ⁇ 分爆发后释放出胰岛素,这种模式会增强肝素的活性,并早期在糖尿病中中断。

泛氏β细胞及其微观环境

β细胞生活在兰格汉斯的地峡中,这些地峡是分布在胰腺的内分泌细胞群。每个人类地峡中含有大约50-70%的β细胞,还有α细胞(glucagon)、三角细胞(somatostatin)、PP细胞(pancreatic多肽)和epsiron细胞(ghrelin)。 这些细胞类型的安排不是随机的:β细胞占据了地峡的核心,而α和三角细胞则形成地幔。 这个空间组织可以使伞状细胞相互作用,使激素分泌微微调 — 比如,来自三角细胞的Somatostatin抑制了苏林和克贡的释放。

β细胞具有高度代谢性,依赖强力的线粒体功能来生成GSIS所需的ATP. β细胞还表达出抗氧化酶(超氧化物去除酶,催化酶,谷胱酮过氧化物)来抵御氧化应激,但在Type 1糖尿病中,这种防御被炎症环境所压倒. islet微分泌物密集,每个细胞都接收一到两个动脉的血液流出,使得葡萄糖迅速扩散,并高效地将分泌入胰岛素送到了门户静脉并传入肝脏. 这种复杂的网络得到了同样分泌营养因素的分泌物和内皮细胞的支持.

有趣的是,β细胞表现出类似于神经元的电活性。它们针对葡萄糖及其细胞膜潜在振荡物发射动作潜力,导致脉冲胰岛素分泌。 这种脉冲性在早期糖尿病和岛地移植中丧失,导致细胞糖分控制受损。 最近的研究也突出了β细胞异质性的作用 — — 具有不同成熟状态的亚人群,复制潜力,以及易受压力可能影响正常功能和疾病发展。

1型糖尿病:β细胞上自动免疫攻击

Type 1 糖尿病是由慢性的T-细胞自体免疫性疾病引起的,这种疾病会逐渐地摧毁β细胞。这一过程通常在临床症状出现前几个月或几年开始,称为前糖尿病或绝食性阶段。诊断时,典型的70-90%的β细胞已经丢失。现在,这种疾病是由美国糖尿病协会[] : Stage 1(抗体、规范性血症、Stage 2(血糖症)和Stage 3(症状糖尿病)所制造。

遗传可感性

最大的遗传风险因素存在于HLA区域(具体来说是]HLA ⁇ DR3和HLA ⁇ DR4]hoplotypes),该基因编码了向T细胞呈现抗原的分子。INS基因(胰岛基因VNTR]中的变体,CTLA ⁇ 4,PTPN22]IL2RAIL2RA]。GWAS)还确定了60多地,其中许多涉及免疫调控。但是,光基因本身无法解释疾病发病的相同双胞的和谐率只有50%左右,表明环境触发物的主要作用。

环境触发器

拟议的触发因素包括肠道感染(特别是克萨克B病毒 ) 、 早期接触牛乳、维生素D缺乏和肠道微生物改变。 分子模拟假说表明,病毒蛋白类似β细胞抗原(如GAD65),促使交叉反应的T细胞攻击胰腺。 青年糖尿病的环境解脱剂[TEDY]研究正在积极调查这些因素。 最近的证据表明肠道微生物在调节免疫耐受性方面的作用,而微生物群落的破坏与免疫性有关。

免疫机制

活性细胞通过直接细胞毒性(过活性、颗粒酶、Fas-FasL相互作用)和通过招募能分泌活性细胞细胞细胞的宏phages(IL ⁇ 1β、TNF ⁇ 、IFN ⁇ )和CD8+]T细胞渗入地粒并摧毁β细胞,这些细胞进一步损伤了β细胞,使表层分子(如MHC类和nbsp;I)受到更多的免疫细胞的调节. 调控T细胞(Tregs)无法抑制这种反应,而B细胞作为抗原细胞作用,产生自体抗素素、GAD65、IA ⁇ 2和ZnT8,这些细胞在发作血液前的几年出现,并充当了筛选和预测的活标.

一旦β细胞质量下降到临界阈值以下,胰岛素分泌就不足以维持规范细胞性贫血,导致公开糖尿病. β细胞的丧失是无情的,尽管有些人在很多年中保留了低水平C-活化分泌——这一现象与并发症较少,低血糖的风险较低有关.

临床表现和诊断

典型的Type 1 糖尿病三联体——多食症、多食症和体重下降——反映了胰岛素缺乏的代谢后果。 没有胰岛素,葡萄糖就无法进入细胞,因此身体会变成脂肪和蛋白质催化,从而产生能量。 这可能导致酮体的生成,从而可能最终导致糖尿病性克他酸化(DKA ) , 一种以高血糖、酮血症和代谢酸化为特征的危及生命的紧急情况。 其他症状包括视力模糊(由于肌肤镜的变化)、疲劳和再发性感染(特别是皮肤和基因肠道的感染 ) , 在儿童中,发作可能突然出病,而成年人的发作过程可能较慢(成年人的直发性自出糖尿病,LADA),这往往需要Cápeptide和抗体检测以正确分类。

诊断的依据是高血症标准(脂肪糖 ⁇ -7.0 mmol/L,随机葡萄糖 ⁇ -11.1 mmol/L,或HbA1c ⁇ 6.5%),加上一个或多个岛体自抗体的存在。 C ⁇ peptide(低或不可检测)的测量有助于区分Type 1 与Type 2 糖尿病,特别是成人糖尿病。ADA建议对自体(一级亲属)进行检测,以识别早期疾病和可能因免疫疗法而出现延迟发作。由于发病率增加,还建议对其他自体免疫疾病(脑病、自发性甲状腺炎)进行筛查。

1型糖尿病的管理

管理的目标是实现近乎正常的甘油血症,同时避免低血糖血症。 这需要胰岛素替代、葡萄糖监测、营养和体育活动的结合,所有这些都根据个人的生活方式进行调整。

胰岛素治疗

胰岛素通过多日注射或连续的皮下胰岛素输注(胰岛素泵)来进行次阴性注射. 现代胰岛素类比包括: .

  • 狂风起伏胰岛素: 利斯普罗,aspart,葡萄糖-发作~10-15分,高峰~1小时,持续时间为3-4小时. 用于膳食覆盖.
  • 舒松活出胰岛素: 正常人胰岛素——发作~30分钟,高峰2~3小时,持续时间为5~8小时.
  • 中间活性: NPH——高峰4-8小时,持续12-18小时.
  • 长效: 格拉金,去特米尔,去特米尔-提供玄武岩覆盖,最短的峰值;去特格尔有42小时.
  • 集中配方: U ⁇ 500(正例),U ⁇ 300(格来克)为重度胰岛素抗药性.
  • 吸入胰岛素:快活的"活活"选项(Afrezza)为一些患者提供了替代品.

胰岛素剂量是根据日总剂量(TDD)计算的,通常为0.5-1.0铀/千克/日,分为玄武岩和棱柱等成分。 泵可以用可变玄武岩率、硼计算器和临时剂量来微调。 混合闭合系统——如Medtronic 780G、Tandem Control-IQ和Omnipod 5——自动调整玄武岩投放量,并正确校正高克糖,在许多用户中达到70%的距离(TIR)>。

葡萄糖监测

使用指棒计数表进行自监测血糖(SMBG)仍然很常见,但连续的克糖监测器(CGMs)越来越被采用. CGMs每几分钟对间质克糖进行测量,提供实时趋势,对下垂/血压的警报,以及剂量调整的数据. 诸如TIR(目标70-180毫克/德),Time Air Range,和克糖管理指标(GMI)等计量器已经成为标准. 混合闭合管系统(Artical pancreas)将CGM与胰岛泵和自发胰岛出血糖的算法相融合. JDRF 资助了关键的临床试验,这些系统显示增生出甘化效果,最近的进展包括了蓝牙-可操作的泵和基于智能手机-**的管制.

饮食和生活方式考虑

碳水化合物的计数对将胰岛素剂量与食物摄入量相匹配至关重要,但脂肪和蛋白质也影响到后宫葡萄糖。 重视低甘化指数食品、纤维、健康脂肪和精炼糖。 常规运动提高了胰岛素的敏感性,但需要调整以防止低血糖——修改出血糖剂量、消耗前宫外小吃并降低玄武素率。 一致的餐点时间和睡眠卫生有助于稳定甘化模式。Insulin-to-carbohydrate比率和校正因子是采用先进的碳水化合物计数或更简单的方法逐个化的。

心理社会支助

糖尿病患者的治疗是常见的。 糖尿病患者的困扰、发烧、对低血糖的恐惧和无序饮食。 内分泌学家、糖尿病教育者、饮食学家和心理健康专业人员的多学科护理能够改善生活质量和结果。 支持小组和同伴辅导(例如通过 糖尿病日报社区)也发挥着至关重要的作用。

新兴疗法和研究前沿

研究正在加速进行,以预防、保存和恢复β细胞功能。

免疫疗法

已经测试了几种药物来阻止自体免疫攻击。 抗CD3单克隆抗体(一种抗CD)于2022年得到FDA的批准,以推迟高危个体临床Type和nbsp;1 糖尿病的发作(Stage 2)。其他方法包括CTLA-4Ig(巴他受体)、抗CD20(rituximab)和低剂量间Leukin-2疗法,以刺激Tregs。 临床试验中包括使用口服胰岛素或GAD-alum(Diamyd)的抗原耐受性。

Beta 单元格替换

通过爱德蒙顿协议进行岛移植可以恢复内生胰岛素生产,但接受者需要终生免疫抑制。 静细胞衍生出β细胞(来自诱导多能干细胞或胚胎干细胞)正在临床试验中测试。 Vertex的VQQQ880计划已经显示出了在使用完全分化的岛细胞的患者中胰岛素独立。 封装装置 — — 如ViaCyte的PEC-Direct和PEC-Encap — — 旨在保护移植细胞免受免疫攻击,同时允许营养和胰岛素扩散,早期临床数据有望实现。

人工胰岛素和自动胰岛素

如前所述,混合闭塞系统已经具备,全闭塞系统(无餐通知)正在后期试验中。算法设计(模型预测控制、模糊逻辑)、更快地活化胰岛素和双侧荷尔蒙(胰岛素+克卢卡贡)系统的进展有望得到进一步改善。使用基于初始重量和学习算法的剂量的生物胰腺(iLET Bionic pancreas)在试验中显示出了出色的TIR。

再生医学

刺激内生β细胞再生是一个长期目标。 研究人员正在探索转录因子(Neurog3, Pdx1, MafA),将胰腺α或外分泌细胞跨入β细胞。小鼠糖尿病的部分逆转已经实现,但转录到人类中仍然是个挑战。 此外,肠道微生物的作用正在调查中 — — 细胞微生物移植或特定的前/后生可能调节自体活性。

对于最新更新,读者可以查询资源,如: PubMed数据库, Diabetes研究所基金会[,以及 ADA Research页等.

结论

胰岛素生产是细胞工程的奇迹,精细调整了细胞的代谢顺位素。Type & nbsp;1 糖尿病中的β细胞自体免疫破坏破坏了这个系统,导致对外型胰岛素的终生需要。然而上个世纪的科学进步 — — 从胰岛素发现到闭塞技术以及免疫干预 — — 令人有理由乐观。 细胞分泌的认可和干细胞疗法的早期成功标志着疾病改变的新时代。通过了解胰岛素生产背后的科学以及β细胞丧失的机制,研究人员和临床医生们继续完善治疗方法,并更接近治愈。对于Type & nbsp;1 糖尿病患者来说,教育、技术和支持性护理团队仍然是成功管理的基础。