导言

过去20年来,2型糖尿病(T2DM)的管理发生了深刻的变化,最有影响的治疗进步包括出现了类似克兰素-1(GLP-1)受体激动剂,目前在世界治疗算法中占据中心位置,多年来,这些药剂只能作为可注射的制剂使用,这种限制对患者的接受和坚持造成了重大障碍,口服活塞-第一个也是唯一的口服活塞-受体激动剂-的到来是药物发展中的标志性成就,这篇文章审查了使口服活塞活塞成为可能的科学创新、支持其使用的临床数据及其对现实世界糖尿病护理的影响。

GLP-1路径和Semaglutide行动机制

血浆素是人类GLP-1的合成类比,是肠L细胞为响应营养素摄取而分泌的胰腺激素. GLP-1施加了广泛的腺素调控作用,以低的内在低血糖风险共同改善对血糖的控制: 血浆素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素素

  • 葡萄糖依赖胰岛素分泌: GLP-1在胰腺β细胞上与受体相接,只有在血糖水平升高时才能增强胰岛素释放。 这种葡萄糖依赖性使低血糖的风险最小化——这是相对于胰岛素和磺酰素的关键优势。
  • Glucagon Putation: 通过在胰腺α-细胞上作用,GLP-1会减少克卢卡贡分泌,这反过来又会减少肝糖苷的生产并进一步降低斋戒和后葡萄糖水平.
  • 胃空出延迟: GLP-1使食物从胃向小肠移动的速度放慢,钝化后葡萄糖尖刺并推广了长长的通性.
  • 活性物质调控: 下丘脑中枢GLP-1受体活化会减少食物摄入并增强自律性能,导致临床上有意义的体重减退.
  • Beta-细胞健康: 临床上有证据表明GLP-1受体活化可能会促进β-细胞活化并减少活化,尽管这些效应在人体中的临床意义仍然是正在调查的领域.

原生GLP-1由于二聚体活化酶-4(DPP-4)的快速降解,其半衰期不到2分钟. Semaglutide通过结构改变克服了这一限制:脂肪酸侧链被附着在活化酶上,从而能够强力地与回肠素结合. 这使得半衰期在下垂管理时延长至大约一周,允许注射配方一周一次做一次活泼,但是,开发一个口服版本需要解决与胃肠活和吸收有关的一系列完全不同的挑战.

口服百合剂交付的挑战

几十年来,通过口服途径提供大型活泼药物(包括GLP-1受体激动剂)的想法被认为是徒劳的活活。 肠胃道设计精致,可以分解蛋白和活泼剂,口服生物利用的障碍是巨大的:

  • 酶降解: 胃含有肽,而小肠中富含特活素,奇摩特活素等胰腺活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活体活
  • 肠胃环境: 胃的pH值低(典型为1.5-3.5)会使蛋白质分泌出,促进水解并使得肽在到达肠道前不活动.
  • 渗出性:[]肠道上皮是选择性屏障. 大型,多氢的分子如肽等,不能被动地在细胞膜中扩散,由于交叉限制很紧,通过准细胞途径运输不良.
  • 第一位-通过肝代谢: 即使有活活了肠道并被吸收入出入口环流,它仍面临肝脏在到达系统环流前的大量提取和代谢.
  • 粘膜层: 粘膜涂入肠道上皮进一步阻碍扩散和与吸收表面的接触.

为了实现临床上有意义的系统性接触,口服GLP-1激动剂必须能够克服所有这些障碍。 解决方案需要技术创新,能够保护活泼物,增强活泼物的吸收,并减少第一通道的通关。 SNAC(Sodium N-(8-(2-羟基苯基)氨基)卡普里拉特)也在此入围。

SNAC 吸收增强技术

SNAC是一种小分子,专门设计来方便对活性氨酸的口服吸收,它与药物一起被制成平板,每天在空腹上取出一次。

  1. 局部pH缓冲: 在摄取后,SNAC会将胃的近微环境中的pH提升,形成一个酸性更弱的环境来保护被活塞所作用的被活塞所作用的被活塞去降解. 这种局部缓冲效应使得完好无缺的活塞能够继续被活塞所吸收.
  2. 膜流体化: SNAC与胃上皮细胞的磷脂双层相互作用,增加膜流体性。这有利于将活体化酶跨胃衬里跨出-这个途径本来是大型水合肽无法进入的。
  3. Paracellular 开口:[ SNAC可以短暂地和可逆地打开胃上皮细胞之间的紧接口,为分泌物的吸收制造出一个准细胞通道。 重要的是,这种效果是暂时的,不会给肠道屏障造成持久的破坏。
  4. 活性吸收促进: 一部分被吸收的活性氨酸进入肠道淋巴系统而不是传送出出出出门静脉. 这绕过先行肝代谢,进一步提高了生物利用率.

结果是胃和上小肠吸收的去甲酸氨酯达到了治疗等离子体浓度,与下皮注射相比,临床研究表明口服配方的生物利用率约为0.8-1.0%,虽然这一数字在绝对值上看似较低,但足以产生强而可再生的甘油和减重效应。 关键是,当平板药在标准化快餐条件下取出时,吸收情况高度一致 — — 至少在当天第一次用餐前30分钟,纯水量不超过120毫升。

临床证据:PIONEER审判方案

口服麻黄素的功效和安全性在PIONEER(早期糖尿病治疗的活性创新)第3阶段临床试验计划中得到了严格评价,这一系列全面的随机控制试验在不同的临床环境以及参照器中共录入了9500多名患有2型糖尿病的患者。

游戏控制

口服六氯丁二烯试验中,口服六氯丁二烯浓度持续从基准量降低1.0-1.5个百分点,其影响程度取决于剂量(每日3毫克、7毫克或14毫克 ) 。 在对头的比较中,14毫克口服六氯丁二烯浓度的浓度比口服五氯丁二烯、西格利弗洛金一五克、西格利普丁一〇一克和次皮下脂酰胺一O八毫克的浓度下降水平要高。 很大一部分患者达到了目标六氯丁二烯浓度低于7%,许多人甚至达到了更严格的目标。 在试验期间,甘油疗效持续了78周。

重量损失

口服的去除作用最大。 在比较试验中,口服的去除作用优于口服的去除作用。 对体重过重和肥胖的T2DM患者来说,这种去除重量尤其有价值,因为即使体重稍有降低,也能提高胰岛素敏感性、降低心血管风险因素并减缓疾病发展。

心血管结果

PIONEER 6试验是专门用来评估心血管安全的,口服的分泌物达到了非贫性的主要终点,对重大心血管不良事件(MACE),观察到心血管死亡减少的趋势,根据这些数据,美国食品和药物管理局(FDA)批准了一个标签,以减少2型糖尿病成年人心血管重大不良事件的风险,并确定了心血管疾病或多起心血管风险因素,这一心血管惠益简介将口服的分泌物与其他具有经证明心保护作用的GLP-1受体激动剂放在同一类中。

效力的可忽略性

PIONEER计划及扩展研究的长期数据表明口服溶液的甘油和重量效益在延长治疗期内得以维持,这种耐久性是二型糖尿病等慢性疾病的重要考虑因素,治疗失败和需要治疗升级与许多口服剂常见.

口头陈述的实际好处

从注射到口服治疗的转变对病人和保健提供者都具有重大的实际好处。

病人经历和坚持

  • 消除与针相通的障碍:[注射焦虑和针恐惧症会影响相当一部分糖尿病患者,并会延迟治疗启动或导致误入剂量. 口服平板完全消除了这一障碍.
  • 节能和可移植性: 该平板不需要冷藏,再造或处理利器. 单日用一粒药丸比注射药丸更容易融入繁忙的生活方式.
  • 更佳的坚持: 现实世界的证据表明口服药物的坚持率一直高于糖尿病护理中的可注射药,这有可能意味着更好的甘油控制并降低并发症的风险.
  • 减轻治疗负担: 对于已经管理多种可注射疗法的病人——如玄武胰岛素——用口服平板药取代一剂注射,简化了日常的日常工作,并可能提高生活质量。

提供者福利

口服凝胶可扩大临床医生的个体化糖尿病管理工具包,对于下列患者来说,这是合适的选择: 犹豫或拒绝注射疗法; 肾功能有轻度至中度损伤(eGFR & gt; 30 mL/min) - 需要同时进行甘油控制和体重管理 - 需要强化治疗,超出美因成因,但尚未准备好注射剂

安全简介和可容忍性

口服的活性胶体安全特征与GLP-1受体激动剂类一致。

  • 努塞: 最常见的副作用,在治疗最初几周里,大约15-20%的病人都出现。 其强度一般会温和到中度,随着耐受性的发展而逐渐减弱。
  • 蒸发和腹泻:[ 这些病发生频率比恶心少,但对某些病人来说可能很麻烦,特别是在剂量升级期间.
  • 便秘:[由较小的分集病人报告,可能与延迟的胃空出效应有关.

逐渐的剂量乳头计划(从每天3毫克开始,一个月后增加到7毫克,必要时最后增加到14毫克)对于缓解胃肠可耐性问题至关重要。 患者应该被劝说这些效果通常是短暂的,而且通过乳头期的持久性往往导致长期治疗的成功。

严重不良事件很少,但需要临床认识. 胰腺炎在GLP-1受体激动剂中已经报告,尽管绝对风险较低. 急性肾损伤已经观察到,主要是在前肾功能障碍患者中,他们经历了严重的胃肠道液流失. 在一些心血管结果试验中,特别是对于在糖分控制方面迅速改善的患者,糖尿病肾上腺病并发症已经注意到,这种结合需要针对高危人群进行监测. 该药物在患有甲状腺癌或多分泌性肿瘤2型综合征的患者中是绝症.

列入现行治疗准则

美国糖尿病协会和欧洲糖尿病研究协会(EASD)目前达成的共识准则将GLP-1受体激动剂(包括口服麻黄素)作为2类糖尿病患者的一线或二线疗法,他们建立了心血管病、慢性肾病或肥胖症。 这些准则强调以病人为中心的治疗选择方法,同时考虑到疗效、安全、体重效应、成本和病人偏好。

口服麻黄素在治疗算法中占据了独特的位置,它提供了注射GLP-1激动剂的功效和减重效益,而无需注射要求,这使本来可能降低或推迟GLP-1疗法的病人有吸引力。 与DPP-4抑制剂(也是调制胰氨酸系统的口服药)相比,口服麻黄素能产生更高的甘油功效和有意义的减重效果,尽管胃肠副作用的发生率较高,在服用前需要斋戒。

挑战和实际考虑

尽管它有许多优点,但口服的活性胶体并不是没有临床医生和病人必须航行的限制。

剂量强度

要求醒后在空腹取出平地取出平地取出平地取出平地取出平地取出平地取出平地取出平地取出平地取出平地取出平地取出平地取出平地取出平地取出平地取出平地取出平地取出平地取出平地取出平地取出平地取出平地取出平地取出平地取出平地取出平地取出平地取出平地取出平地取出平地取出平地取出平地取出平地取出平地取出,但至少等30分钟后再取出平地取出,这要求可能具有挑战性。 时间不规则的病人,换工人,或者用早食用食物取药的人可能难以坚持,教育和实用策略 — — 比如保留平地取出平地取出平地取出平地取出平地取出平地取出地取出地取出地取出地取出地取出地取出地取出地取出地取出地取出地取出地取

生物利用性因素

尽管SNAC技术在控制条件下提供了可再生吸收,但可变胃pH,同时使用质子泵抑制剂,以及偏离禁食协议等因素可能会影响生物利用率. 临床试验数据表明,这些因素不会损害人口层面的整体功效,但个体的可变性仍然是一个考虑因素.

费用和获取

作为具有专利保护的品牌产品,口服麻黄素比普通口服糖尿病药物(如美道霉素、磺酰素和一些DPP-4抑制剂)昂贵得多。 保险的覆盖范围和病人自付费用因配方和分级设计而有很大差异。 对于没有足够保险的病人来说,费用可能令人望而却步。

剂量上限

口服麻黄素的最高核准剂量为每天14毫克,对于需要更大甘油或重量效应的病人来说,注射GLP-1激动剂(如皮下麻黄素(Ozempic、Wegovy)或tirzepatide)可以提供更高有效剂量并可能造成更大的体重损失,因此口服麻黄素不是注射疗法的普遍替代,而是该类中的额外选择。

口服百合剂的今后方向

口服麻黄素的成功使口服麻黄素药物的提供领域重新焕发了活力。

  • 下一代吸收增强器: 类似SNAC但安全性能有改进的化合物,更广泛的吸收窗口,增强淋巴靶入等,都处于临床前和临床早期的开发阶段.
  • 纳米粒子封装:[] 以利皮德为基基的纳米粒子,聚合小鼠,和脱落物可以保护活化物免受酶降解,并便利在佩尔的补丁中通过M细胞来吸收.
  • 粘膜系统: 为坚持胃肠黏膜而设计的平板和胶片会增加居住时间并增加吸收的机会.
  • 相合产物: 口服的固效与SGLT2抑制剂或其他口服剂的固定剂量组合正在被探索,目的是简化多药性,增强协同效应.
  • 扩展出:临床试验正在调查口服溶解剂在糖尿病早期,为体重管理而先入糖尿病,以及非酒精性分泌肝炎(NASH)中的用法.
  • 奥尔氏胰岛素和其他肽类: SNAC平台和相类似的技术被应用于口服胰岛素,钙素,甲状腺激素等传统上需要注射的治疗性肽类药物的开发.

结论

口服六氯化石蜡代表了活泼化工程和药物交付创新的趋同。通过将长期作用的GLP-1受体激动剂与SNAC吸收增强剂相结合,开发者克服了几十年来阻碍口服四氯化石蜡的障碍。 PIONEER方案的临床证据表明口服六氯化石蜡能持续有力地降低HbA1c和体重,同时具有心血管安全特征,支持其在已确诊疾病或多种风险因素的患者中使用。对患者来说,口服一氧化石脂激剂可以消除治疗的重大心理和实用障碍,有可能提高坚持性和长期效果。对临床医生来说,它增加了一种将糖尿病单独治疗化的多功能工具。随着继续推进口服四氯化石脂的运送,人们可能不仅会记得口服六氯化石脂的治疗进展,而且会证明打开了口服双化疗法新时代的大门。