1型糖尿病是一种慢性自体免疫疾病,免疫系统错误地摧毁了胰腺胰岛素生成的β细胞,仅影响美国就约有140万人,全球发病率上升。虽然由于儿童时期频繁诊断,1型糖尿病一度被称为青少年糖尿病,但任何年龄都可以发生。理解导致β细胞被破坏的精确机制对教育者、健康科学学生、研究人员和任何与该疾病有接触的人都至关重要。 本文解释了1型糖尿病背后的科学,包括遗传学的相互作用、环境触发因素和最终导致胰岛素缺乏的免疫反应。

什么样的一型糖尿病?

1型糖尿病是糖尿病的一种,其特征是胰岛素绝对缺乏。 与2型糖尿病不同,1型糖尿病以胰岛素抗药性与渐进性β细胞功能障碍为起点,1型糖尿病主要是自体免疫障碍。 胰腺含有一组名为兰格汉斯岛的细胞,这些岛体是产生胰岛素的β细胞所在。 在1型糖尿病中,自体免疫攻击的目标是这些β细胞。 一旦β细胞的临界质量被摧毁 — — 通常为80-90% — — 身体就再也无法产生足够的胰岛素来调节血糖。 患者需要终生的外生胰岛素疗法才能活下来。

病情不同于其他形式的糖尿病,1型不是饮食或运动等生活方式因素造成的,尽管这些因素在管理中起着作用,它也不同于单发性糖尿病(如MODY)和由胰腺炎引起的二级糖尿病,1型糖尿病的特征是存在自体抗体来对抗胰岛细胞,这种抗体在临床症状出现前数月或数年都可以检测出.

自动免疫进程

免疫系统通常在将健康组织单独留在一型糖尿病中的同时保护身体免受病原体的伤害。在一型糖尿病中,这种自耐性会崩溃。这一过程涉及免疫细胞和抗体的复杂、有计划地攻击。关键角色包括:

T 单元格

T淋巴细胞是可直接杀死被感染或异常细胞的白细胞. 在1型糖尿病中,自发活性CD8+细胞毒T细胞在称为胰腺炎的进程中渗入胰腺炎的细胞. 这些T细胞识别出来自β细胞蛋白质(如胰岛素,谷氨酸脱碳酶(GAD)和IA-2)的特定肽,释放出过孔林和颗粒酶等细胞毒分子,导致β细胞被破坏. 同时,CD4+帮助T细胞增强免疫反应,促进炎症和激活B细胞.

B 细胞和自动抗体

B淋巴细胞产生抗体. 在1型糖尿病中,B细胞产生抗体抗β细胞成分的自体,这些自体抗体是该疾病的生物标志,最常见的有:胰岛素自体(IAA),谷氨酸去碳酸酶抗体(GADA),胰岛素瘤-同源2抗体(IA-2A)和锌通8抗体(ZnT8A). 存在两个或两个以上的自体抗体表明临床上1型糖尿病的发作风险很大. 这些自体抗体在症状前几个月出现,为早期检测和潜在干预提供了窗口.

炎症的作用

受细胞细胞素-1β等细胞素,肿瘤坏死因子-α和干扰-伽玛等驱动,黄巢内的炎症会进一步损伤β细胞并给剩余细胞带来压力。 这种炎症环境可以加速β细胞死亡并降低胰腺再生能力。 随着时间的推移,黄巢缺乏胰岛素生成细胞,导致胰岛素绝对缺乏。

遗传因素

遗传学对1型糖尿病的发病风险有着很大影响。 根据家庭和双胞胎研究,遗传学的可遗传性估计为60-80 % 。 父亲患1型糖尿病的孩子的风险约为6%;母亲患此病的孩子的风险为2-4%。 双胞胎的同位素率为30-50%,这表明遗传学和环境触发力都是必要的。

高校地区

最重要的遗传区是]人类白细胞抗原(HLA)复合体在染色体 6. HLA系统将含有蛋白质碎片(peptides)的分子编码为T细胞. 某些HLA Alles——特别是[]HLA-DR3-DQ2和HLA-DR4-DQ8——这些Alles被发现在多达90%的患有1型糖尿病的儿童体内,它们呈现了peptides的形状,有可能使Beth细胞的自被T细胞所认作异体. 其他HLA所有物,如HLA-DR15-DQ6,是保护性的.

非HLA 基因

超过60个其他遗传地方对风险有微小的贡献。 INS 基因(编码胰岛素)包括一个可变数连发区,影响胸腺胰岛素表达。 降低胸腺胰岛素表达可能会妨碍删除自活T细胞,增加自体免疫力。 CTLA-4 、 PTPN22 ,以及 IL2RA 基因影响免疫调控和T细胞活化。 正在开发多源风险分数,以预测个人风险,但没有任何单一基因是决定性的。

环境触发器

遗传学本身无法解释全球每年增长2-3 % 的 1 型糖尿病发病率的上升。 环境因素可能引发或加速基因易感个体的自体免疫过程。 许多候选人已经接受过研究,尽管最终触发因素仍然难以确定。

病毒感染

Enterrovils ,特别是 Coxsackievius B,是最经常被牵连的传染性触发器。 这些病毒会感染并损害β细胞或引发分子模仿,病毒蛋白与β细胞肽具有结构相似性,导致T细胞交叉反应。研究检测出1型糖尿病患者胰腺组织中的肠道RNA。其他被调查的病毒包括轮状病毒、细胞细胞细胞病毒和Epstein-Barr病毒。 “细胞假说”表明,降低早生微生物接触可能会阻碍免疫发育,从而预先免疫。

饮食因素

早期婴儿饮食受到关注. 观察研究表明,早期接触牛乳蛋白(特别是β-casein)可能会增加风险,可能通过分子模仿来增加风险. 然而,像TRIGR研究这样的大规模干预试验并没有证实避免牛乳的保护效果. ]]摄入也与一型糖尿病风险有关,特别是在患儿患儿患儿患儿患儿性糖尿病的风险,可能是由于共同遗传因素(HLA-DQ2/DQ8)和免疫障碍. vitamin D的研究很有希望:低水平与糖尿病风险增加有关,婴儿补充可能具有保护性.

古特微生虫

新兴证据凸显出肠道微生物的作用. 发育自体抗体的儿童的肠道微生素种类较少,某些细菌的丰度也不同,例如 Bifidobacterium[ Prevotella. 古特细菌影响免疫耐受性,障碍功能和炎症. 代代微生物成分可能先于自体活化. 通过亲生或饮食来改变微生物是积极调查的领域.

D. 维生素和其他环境接触

维生素D是一种强效免疫剂. 太阳受照率(纬度较高)的区域的1型糖尿病发病率较高. 观察研究显示,在婴儿期补充维生素D会降低风险. 其他因素如[出生体重[]出生年龄[,和脑膜部分的提供[]与风险的适度增加有关,可能是因为对正在发展的免疫系统或微生体产生影响。

胰岛素缺乏症的病理学

当β细胞质量下降到临界阈值以下时,胰岛素分泌会变得不足以维持正常的葡萄糖水平. 代谢后果是深远的:

  • 高血糖: 从肝脏释放出无管制的葡萄糖,肌肉和脂肪中葡萄糖的摄取量下降,并增加葡萄糖的生成导致血糖升高.
  • 利浦解: 肥大细胞将三甘油分解为自由脂肪酸,在肝脏中转化为酮体. Ketones成为了主要的燃料但会累积,引起代谢酸化.
  • 糖尿病克托亚氏症(DKA): 一种威胁生命的疾病,其特征是高血糖、克托亚氏症和酸性贫血。 DKA通常是新发1型糖尿病的症状。
  • 聚二聚体,多食,减重: 典型症状由骨质二聚体和克氏体状态所产生.

缺乏胰岛素疗法,患一型糖尿病的患者无法活下来。 即使治疗,由于无法生产内生胰岛素,以及外来胰岛素的吸收和活动各不相同,维持严格的葡萄糖控制也具有挑战性。

诊断和早期检测

诊断通常基于经典症状、高血糖和岛体自抗体的存在。 但研究人员和临床医生越来越关注通过筛选程序进行早期检测[,例如institutionNet[和[]儿童自动免疫筛选(ASK)。

自动抗体筛选

测量胰岛素、GAD、IA-2和ZnT8的自体抗体可以在症状出现前识别出有风险的个人。 两个或两个以上的自体抗体的存在带来了很高的风险 — — 大约70-80%在10年内发展到临床糖尿病。 1型糖尿病患者的家庭成员是主要筛查人群,但更广泛的一般人群筛查正在变得更加可行。

C- 肽和元曲面测试

C-peptide是胰岛素生产的副产品;低含量表示内生胰岛素分泌严重减少。虽然C-peptide没有用于筛选,但它有助于区分1型和2型糖尿病。使用口服糖耐受性测试(OGTT)的元素评估可以检测早期β细胞功能障碍。像糖尿病预防试验-1(DPT-1)这样的研究已经证实疾病在发展阶段:第1阶段(多自体的症状)、第2阶段(自体的血症)和第3阶段(临床诊断)。

当前研究和未来方向

科学研究继续加快,希望能够预防、扭转或更好地管理一型糖尿病。

免疫疗法

几个试验旨在改变自体免疫反应. 2022年,FDA批准了teplizumab-抗CD3单克隆抗体,以延缓高危个体第3阶段1型糖尿病的发作. Teplizumab通过抑制自体活性T细胞的破坏性活性而起作用. 其他策略包括瞄准共刺激途径(如CTLA-4-Ig),用rituximab耗用B细胞,并诱导调控T细胞(Tregs)来恢复耐受性. 组合方法显示前景,但在大多数试验中,β细胞功能的长期保存仍然不大.

变相单元格和β单元格替换

移植整个胰腺或岛细胞可以恢复胰岛素生产,但需要终生免疫。 干细胞生物学的进步正在从多能干细胞中产生胰岛素生产细胞。 Vertex和ViaCyte等公司已经启动了封装干细胞衍生岛细胞的临床试验,可以避免免疫排斥。 如果成功,这些“细胞疗法”方法可以提供功能治疗。

基因编辑

基于CRISPR的技术提供了纠正基因风险因素或工程抗免疫β细胞的可能性。 比如,编辑捐献细胞的HLA基因以防止被T细胞识别,或者过度表达保护分子。 尽管这些方法仍然是临床性的,但具有长期的潜力。

人工胰岛素和先进技术

混合闭路管系统的开发(又名]人工胰腺[])改变了1型糖尿病的管理,这些系统将连续的葡萄糖监测器(CGM)与由自动调整胰岛素投放的算法控制的胰岛素泵结合起来,FDA批准了包括Medtronic的迷你Med 780G和Tandem的Control-IQ在内的多套系统. 正在进行的研究侧重于不需要用户输入的全自动化系统,以及同时提供胰岛素和克卢卡贡的双激素泵.

与 1 型糖尿病同住

在美国,约有145万患有一型糖尿病的人的日常生活需要时刻保持警惕。 血糖必须每天检查多次,或通过CGM监测。 胰岛素通过多日注射或胰岛素泵进行注射。 饮食、运动和压力等影响性葡萄糖水平,调整每个变量都需要大量技能。 低血糖(低血糖)和糖尿病细胞酸化等并发症是长期存在的风险。 从长期来看,慢性高血糖会增加肾上腺病、神经病、肾上腺病和心血管疾病的风险。

社会心理挑战也十分严重。 不断自我管理、担心并发症和社会耻辱的重担可能导致糖尿病、焦虑和抑郁。 家庭、教育工作者和医疗提供者的支持至关重要。 新技术,包括智能胰岛素笔和自动胰岛素提供,有助于减轻负担。 然而,获得这些技术的机会差距仍然是一个关键问题。

结论

1型糖尿病是一种复杂的自体免疫疾病,其原因是遗传易感性、环境触发因素和误入歧途的免疫反应的复杂相互作用。 科学已经取得了长足的进步:我们现在了解了特定HLA基因的作用、关键自体的特性以及摧毁β细胞的细胞渗透。 通过自体抗体筛查的早期检测可以识别那些在症状出现前的有风险的年份。如脱脂出血等新兴疗法提供了推迟发病的第一机会。 免疫疗法、干细胞替换和闭眼技术的研究继续接近于一个能够用最小负担预防、治愈或管理1型糖尿病的世界。

对教育者、学生和任何受病情影响的人来说,了解基本科学可以增强知情决策,并有利于倡导研究资金。来自JDRF、美国糖尿病协会和国家糖尿病和消化和肾病研究所[的资源为那些对早期发现感兴趣的人提供了最新信息。[ 致病网为患有一型糖尿病的个人的亲属提供免费筛查。遗传学和免疫学的进步继续揭示这一状况,强化了1型糖尿病并不是一种简单的疾病,而是我们正在缓慢解决的一个科学难题。